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| 二硫代氨基甲酸酯的亞類EBDC殺菌劑和其未來發展前景 |
| 來源：上海市農藥研究所張翼翾 2018-11-13 10:50:00 |
| 硫代氨基甲酸酯為一類農藥，其中一些為殺菌劑，一些為除草劑。已知二硫代氨基甲酸酯的硫代氨基甲酸酯殺菌劑在20世紀40年代開發，是一重大突破，成為最受歡迎和廣泛使用的防治多種作物真菌病害的有機化學殺菌劑類別。二硫代氨基甲酸酯包括二烷基二硫代氨基甲酸酯（例如福美雙、福美鋅、福美鐵）和亞烷基雙二硫代氨基甲酸酯（例如代森錳、代森鋅、代森錳鋅、代森聯、甲基代森鋅）。后者也被稱為乙撐雙二硫代氨基甲酸酯（EBDC），是首類廣譜葉用殺菌劑。EBDC為老的可靠的產品，在引入后被用于防治植物病害50多年，且繼續被使用。這些殺菌劑作用于多個位點，常與許多單作用位點殺菌劑混用管理抗性。 本文介紹了二硫代氨基甲酸酯在管理作用于特異位點現代殺菌劑抗性發展方面的潛在作用，特別是廣泛使用的二硫代氨基甲酸酯的亞類EBDC殺菌劑和其未來發展前景。
1、發展和特點 1.1 發展 在20世紀40年代抗真菌的二硫代氨基甲酸酯類化合物的開發被認為開啟了新殺菌劑合成的活躍時期。二硫代氨基甲酸酯殺菌劑的第1個專利是在1934年授予福美雙［乙撐雙二硫代氨基甲酸酯（EBDC）］，此產品在1940年主要以種衣劑商業化。不久以后，福美鐵（二甲基氨荒酸鐵）和與其緊密相關的福美鋅（二甲基二硫代氨基甲酸鋅）在1942年開發。開發的第1個EBDC類化合物為代森鈉（亞乙基雙二硫代氨基甲酸鈉），在1943年商業化，之后在1945年，代森鋅被商業化。代森鋅是代森鈉和硫酸鋅（亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅）的反應產品，被廣泛用于防治馬鈴薯早、晚疫病，后來也用于其他蔬菜和水果作物。 在不斷的研究和開發下，在1950年另一EBDC殺菌劑（亞乙基雙二硫代氨基甲酸錳）被授予專利，此物質比代森鋅更有效。在1962年，鋅離子和錳的復合體，即代森錳鋅（亞乙基雙二硫代氨基甲酸錳和2%鋅離子）被登記，成為最重要和廣泛使用的二硫代氨基甲酸酯殺菌劑。分別在1958和1963年開發了2個EBDC化合物，即代森聯和甲基代森鋅（丙烯基雙二硫代氨基甲酸鋅），為葉面和水果保護劑。 1.2 作用機制和特點 二硫代氨基甲酸酯殺菌劑遇水分解釋放EBIS（ethylene-bis-isothiocyanate sulfide），此物質會干擾真菌細胞質和線粒體中的不同生化過程。EBIS是硫醇抑制劑，能使酶的氨基酸的巰基失活，也可和含金屬酶形成絡合物。所以，其會擾亂不同的代謝過程，如脂質代謝、真菌呼吸和三磷酸腺苷（ATP）的產生。 二硫代氨基甲酸酯具有許多重要特性，可被開發為植物病害化學管理的重要工具。與無機銅和硫制劑產品相比，對作物有很高的安全性，在環境中可通過水解、氧化和光解而快速降解。二硫代氨基甲酸酯與最常用的殺菌劑、殺蟲劑和殺螨劑相容，但與乳油制劑混用前需要核實二者的相容性。此類產品和波爾多混合液、銅化合物（fixed copper compounds）或石硫合劑不相容。 二硫代氨基甲酸酯只具有預防作用，此類殺菌劑保留在植物表面，不能滲透表皮，無內吸性，沒有治療作用。由于降解、光解和雨水沖刷，二硫代氨基甲酸酯在葉表面不能殘留較長時間，故必須要重復使用，常一周施用一次能很好地保護植物老的和新生部分。通過抑制真菌孢子的萌發，阻止孢子芽管進入寄主組織而保護寄主植物。然而，室內研究表明，EBDC殺菌劑代森錳鋅對侵入葉組織中的致病疫霉（Phytophthora infestans）菌絲體和病害的擴展作用較小，但在實際病害防治中能阻止孢子囊的形成和游動孢子的萌發。 1.3 毒性 二硫代氨基甲酸酯殺菌劑的使用也存在副作用。在實驗室研究中，代森錳、代森錳鋅和代森鋅等EBDC干擾動物的繁殖和內分泌。代森錳、代森鋅和代森錳鋅減弱甲狀腺功能和抗水螅作用與其代謝物亞乙基硫脲（ETU）有關。ETU具有引起實驗室動物出生缺陷和癌的潛力，已被美國環保局列為人類致癌物質。因為EBDC能轉化為ETU（甲基代森鋅例外），因此一些國家已經考慮限制這些殺菌劑的應用，但是到目前為止，沒有直接證據表明二硫代氨基甲酸酯殺菌劑的使用導致人類癌癥。代森錳鋅對大鼠、小鼠、倉鼠、貓和羊有中到低的急性毒性，而代森聯急性經口、經皮和吸入對大鼠無毒。世界衛生組織認為，按標簽進行操作的話，代森聯和代森錳鋅不可能有急性風險。 1.4 病害防治 全球葉面應用二硫代氨基甲酸酯殺菌劑防治100多種作物的約400種真菌病原菌。它們主要被用于馬鈴薯、葡萄、柑橘、蘋果、石榴、番茄、甜瓜和香蕉樹，對防治谷物、玉米、花生、蕓苔屬、洋蔥、甜菜、蘆筍、堅果、草坪和花卉病害也重要。二烷基二硫代氨基甲酸酯類福美雙主要用于種子處理，而福美鐵和福美鋅主要用于水果、蔬菜和花卉進行葉面處理。二硫代氨基甲酸酯對所有主要類別真菌病原菌有效，例如子囊菌類、擔子菌類和半知菌和卵菌。這些殺菌劑的使用可顯著增加作物產量。一般，EBDC比氨基甲酸酯的二烷基亞類更有效。 2、病原菌對二硫代氨基甲酸酯的敏感性不變 二硫代氨基甲酸酯殺菌劑在全球常規使用了50多年后，到目前為止仍沒有任何有關抗性事例的記載。殺菌劑抗性行動委員會把二硫代氨基甲酸酯的作用機制歸為M類（多位點作用），這表明其抗性發展風險低/可忽略。二硫代氨基甲酸酯作用于靶標真菌細胞中的多個位點，故需要靶標基因的數個突變或1個解毒代謝途徑才能促使抗性的出現。有趣的是，這些低抗性風險特點也適用于硫代氨基甲酸酯類（類別N）除草劑。在實驗室，通過不斷增加殺菌劑濃度，或把殺菌劑暴露于紫外線，對真菌進行化學誘變，研究一些真菌對代森聯、代森錳鋅和代森鋅的抗性。試驗中在一些情況下抗性發展了，但不穩定，在用不含殺菌劑的培養基繼續培養后已有抗性的品系又恢復到最初的敏感性，因此在加強的田間試驗中，靶標病原菌不可能很快對二硫代氨基甲酸酯產生抗性。數個報告表明，常規使用EBDC防治不同作物的不同真菌和卵菌病原菌數年，殺菌劑的敏感性沒有下降。 3、管理其他殺菌劑的抗性 殺菌劑抗性是管理許多重要真菌病害的挑戰，威脅著一些作用強的單作用位點殺菌劑的商業化潛力。不同真菌病原菌對苯并咪唑、二甲酰亞胺、苯酰胺、去甲基化抑制劑、苯氨基嘧啶、QoIs殺菌劑、羧酸酰胺和琥珀酸脫氫酶抑制劑等主要類別的單作用位點抑制劑已產生了抗性。在一些情況下，由于病害防治的失敗，造成重大的作物損失。在引入單作用位點化合物前，種植者一般應用二硫代氨基甲酸酯和其他保護性殺菌劑阻止病害的發展，沒有遭遇抗性問題。雖然單作用位點抑制劑一般防治效果更好，具有部分治療作用的優勢，但二硫代氨基甲酸酯仍被廣泛用于防治數種病害。這些多位點殺菌劑是抗性管理策略的重要組成部分，它們能夠延緩混劑中單作用位點殺菌劑抗性的發展。 3.1 用于混劑或輪用 殺菌劑常混用，既為了拓寬防治譜，也為了延緩對病原菌種群中抗性個體的選擇。二硫代氨基甲酸酯殺菌劑和單作用位點殺菌劑混用以延緩對作物造成重大損失的多種病原菌抗性發展。在混用的二硫代氨基甲酸酯中，代森錳鋅是最受歡迎的和苯酰胺、苯并咪唑、去甲基化抑制劑和甲氧基丙烯酸酯等化學類別的特異性位點殺菌劑混用的殺菌劑。其他的EBDC，如代森錳、甲基代森鋅、代森鋅和代森聯也常用于和許多單作用位點殺菌劑混用。從這些殺菌劑引入開始，苯酰胺和其他抗卵菌殺菌劑與EBDC殺菌劑在包裝前混合來延緩抗性菌株的發展就成為一項規則。這已成為管理疫霉屬、單軸霉屬、霜霉屬、盤梗霉屬、腐霉屬和相似真菌病原菌等高風險病原菌抗性發展的有效而實用策略。含有鋅和/或錳的EBDC殺菌劑，如代森錳鋅、代森錳、代森聯和甲基代森鋅，在法國主要與作用于單位點殺菌劑混用作為管理葡萄霜霉病菌抗性的策略。二硫代氨基甲酸酯對抗性和敏感病原菌都有效，混用不僅能降低病原菌對有風險的混用成分抗性發展速率，而且在不降低防效的同時減少推薦使用劑量。這個策略有助于延長許多單作用位點殺菌劑有效使用的時間。 二硫代氨基甲酸酯也與單作用位點殺菌劑輪用，以延緩病原菌種群抗性的發展。混用和輪用都被認為是延緩有風險殺菌劑抗性發展的有效策略，雖然對它們效力的看法有差異。大部分試驗表明，混用抗性發展要比輪用慢。即使實質水平的抗性已出現，混用也常常有好的效果，能減少作物的損失。 在高的病害壓力下，二硫代氨基甲酸酯的防效較低，但認為所獲得的防效令人滿意，因為二硫代氨基甲酸酯降低了單作用位點殺菌劑抗性發展的風險。許多單作用位點殺菌劑和二硫代氨基甲酸酯預混劑已商業化。 3.2 與配伍殺菌劑的增效作用 雖然區分混劑配伍成分間的相加和增效作用有時較困難，但有含有代森錳鋅和甲基代森鋅等EBDC殺菌劑的混劑防治病害增效的例子。在混劑中，1個配伍成分已產生抗性的情況下，增效作用的優勢特別明顯，能夠減少使用劑量。 在數個病害防治研究中發現，苯酰胺類與代森錳鋅間具有增效作用。在防治葡萄和黃瓜霜霉病、馬鈴薯和番茄晚疫病中，混劑比相對應濃度各單劑的防效高。但增效程度取決于混劑中二硫代氨基甲酸酯化合物的濃度。嘧菌酯和甲基代森鋅以1∶6的混劑比其他比例混劑對辣椒疫霉（Phytophthora capsica）的防效高，說明此比例的增效作用較強。 4、未來展望 新作用機制殺菌劑的發現和開發有助于管理現有殺菌劑的抗性，但由于大部分新化合物作用于單位點，故具有一定水平的抗性風險。二硫代氨基甲酸酯和其他多位點廣譜殺菌劑，例如鄰苯二甲酰亞胺（滅菌丹）和氯化腈（百菌清）是防治真菌病害保護植物和管理單作用位點殺菌劑抗性的重要手段。EBDC在全球仍具有重要的用途，特別是在發展中國家由于價格低廉使用更多，單用或與單作用位點殺菌劑混用能更好地防治病害。然而，二硫代氨基甲酸酯降解形成的ETU所具有的潛在風險可能限制其使用。用二硫代氨基甲酸酯有效防治病害和進行抗性管理的挑戰是要最大程度地降低對使用者、消費者和環境的影響。 4.1 綜合使用 抗性管理策略的目的不僅僅是減慢靶標病原菌抗性進化進程，而且也要防治病害，減少作物產量損失。綜合病害管理（IDM）能夠延緩甚至避免有風險殺菌劑抗性的產生。殺菌劑、抗性作物品種、栽培方法和生物防治劑都為IDM的組成部分，而殺菌劑在每個生長季可能被使用的次數很少，故選擇壓力低。殺菌劑用于IDM策略對抗性已經產生的情況也有益。 二硫代氨基甲酸酯、有風險殺菌劑和抗性基因型植物被一起用于IDM，更好地防治病害和管理殺菌劑的抗性。已對此進行過試驗并取得較好的結果。種植對晚疫病具有多基因抗性的馬鈴薯品種，再施用減量的代森錳鋅，能更好地防治病害，降低馬鈴薯晚疫病菌對甲霜靈抗性發展風險。同樣，種植具有多種抗性基因型的向日葵，施用代森錳鋅、甲霜靈和嘧菌酯或代森錳鋅和嘧菌酯混劑，比只施用甲霜靈和代森錳鋅混劑能更好地阻止Plasmopara halstedi對甲霜靈抗性的發展。在IDM策略中，二硫代氨基甲酸酯和位點特異性殺菌劑的用量減少了，因此它們在環境中的殘留風險降低了。 4.2 活性成分的緩慢釋放 目前正在開發二硫代氨基甲酸酯納米制劑，此制劑能夠控制釋放活性成分，進一步提高其生物活性和傳遞性，降低所需用量，而且能以更大效率殺死萌發的孢子。以聚乙二醇為“封端劑”，已開發了代森錳鋅的納米制劑，此制劑對靶標病原菌具有好的防效，比傳統制劑對環境的影響小。把化合物微膠囊化于超支化聚檸檬酸中，開發了代森鋅納米制劑。目前正在開發其他EBDC的相似納米制劑，如果商業化成功的化，這將降低使用量，并降低對環境和人類有害的影響。 5、總結 幾十年來，二硫代氨基甲酸酯一直被用于全球防治許多經濟重要性植物病害。此類殺菌劑具有廣譜活性，作用位點多，靶標病原菌抗性發展風險低。二硫代氨基甲酸酯成功用作混劑配伍成分，延緩單作用位點殺菌劑抗性的選擇和出現。這為混劑策略奠定了基礎，是抗-抗性策略的基石。如果它們能保持經濟有效，可能會繼續用于防止作物產量的損失。 然而，EBDC殺菌劑廣泛的使用引起人們對其職業和生態毒理危害的關注。主要的管理挑戰為一些二硫代氨基甲酸酯的主要代謝物ETU被認為干擾哺乳動物的內分泌。在2005年，由于此問題，人們呼吁禁用代森錳鋅，但美國農業部認為，如按標簽推薦量使用，實際風險非常低，而且此殺菌劑是抗-抗性策略的重要組成部分，故拒絕了此要求。世界貿易組織保留了毒性類別為U的代森錳鋅、代森鋅、代森錳、甲基代森鋅和其他二硫代氨基甲酸酯，這表明這些殺菌劑在常規應用中不可能造成急性危害。其納米制劑的開發成功將有助于減少使用劑量，使對動物和人類的有毒影響降到最低。 大多數新化合物雖然對不同作物的真菌病原菌有高的活性，但對真菌細胞特定靶標位點具有單作用位點作用機制，因此，較易發展抗性。二硫代氨基甲酸酯將可能繼續在抗-抗性策略中發揮重要作用，能延長高活性和新穎作用機制殺菌劑的使用壽命。綜合應用二硫代氨基甲酸酯、有風險殺菌劑和中等抗性植物品種將進一步有助于持續管理病害，降低抗性風險和生態毒理效應。 |
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