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    我國農藥生產和出口在世界農藥市場占據重要地位，但由于絕大部分農藥是仿制品種，自主創制農藥數量有限，嚴重制約了我國農藥工業由大變強的步伐。近年來，我國建立起以南北農藥創制中心為代表的多個農藥科技創新平臺，出臺一系列創新政策和項目，農藥創制逐步形成體系并取得了一定成績，創制農藥品種接連獲得農藥登記。這不僅有利于調整農藥產品結構，增強市場競爭能力，而且能夠有效促進農藥產業健康和可持續發展。

    氟醚菌酰胺是山東中農聯合生物科技股份有限公司（中農聯合）與山東農業大學合作于2010年創新合成的一種新型含氟苯甲酰胺類殺菌劑。氟醚菌酰胺是中農聯合第1個商品化的新化合物，于2012年批準獲得全國農藥標準化技術委員會中文通用名，2017年獲得了農業農村部農藥檢定所頒發的原藥及相關制劑正式登記證，并通過了國際標準化組織農藥通用名技術委員會的審查，確定其英文通用名fluopimomide。

    以氟醚菌酰胺為代表的創制農藥新品種，對我國農藥工業的發展具有重要意義。本文主要從氟醚菌酰胺的合成、防治靶標、作用機理、抗性風險評估、殘留及降解、對土壤微生態的影響以及應用前景與發展方向等方面進行探討，以期為后續創制農藥的研發提供依據或參考。

    氟醚菌酰胺的理化性質及合成工藝

    氟醚菌酰胺化學名稱為N-（3-氯-5-（三氟甲基）吡啶-2-甲基）-2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS號：1309859-39-9。氟醚菌酰胺為類白色粉末，無刺激性氣味，熔點：115～118℃，蒸氣壓：2.3×10-6 Pa（25 ℃），堆密度：0.801 g/mL，水中溶解度：4.53×10-3 g/L（20℃，pH值6.5）。

    氟醚菌酰胺合成方法采用“中間體衍生化法”，以氟吡菌胺作為先導化合物，對其結構修飾，并進行構效關系研究，最終得到了目標化合物——氟醚菌酰胺（見圖1）。

    具體合成工藝路線如下：以五氟苯甲酸為原料，首先與甲醇鈉在甲醇中回流反應生成4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸，該步驟反應收率高于95%，產物4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸的純度達99%以上。然后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸在二氯乙烷中與氯化亞砜回流反應，脫除溶劑后，得到4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯，該步驟反應收率達到97%，純度高于99%。最后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯在二氯乙烷溶劑中，在三乙胺作為縛酸劑的條件下，與2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反應生成產品氟醚菌酰胺，反應收率高于88%，產品純度達98%。

    氟醚菌酰胺的室內毒力及田間防效

    氟醚菌酰胺原藥及其制劑于2017年獲得了農業農村部農藥檢定所頒發的正式殺菌劑登記證，分別為98%氟醚菌酰胺原藥、50%氟醚菌酰胺水分散粒劑、40%氟醚·己唑醇懸浮劑、40%氟醚·烯酰懸浮劑，詳細登記情況見表1（截至2019年6月10日）。

    氟醚菌酰胺的室內毒力結果表明：相對于殺菌譜較窄的先導化合物氟吡菌胺，氟醚菌酰胺對于辣椒疫霉病、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、棉花立枯病等多種植物病害都具有較高毒力，是一種廣譜性殺菌劑。氟醚菌酰胺能夠有效抑制多種植物病原菌菌絲生長，按照抑菌毒力大小排序為棉花立枯病病原菌＜番茄灰霉病病原菌＜蘋果炭疽病病原菌＜番茄葉霉病病原菌＜蘋果輪紋病病原菌＜馬鈴薯晚疫病病原菌＜黃瓜靶斑病病原菌＜辣椒疫霉病病原菌＜草莓枯萎病病原菌＜水稻稻瘟病病原菌；對照藥劑氟吡菌胺僅對辣椒疫霉病病原菌和馬鈴薯晚疫病病原菌具有較強的抑制毒力，但對其他病原菌的抑菌效果較差。這也與他人的研究結果基本一致。

    大田結果顯示：25%氟醚菌酰胺懸浮劑以375 g/hm2的制劑用量在黃瓜霜霉病發病初期噴霧，10 d后對該病的防效達98.29%。氟醚菌酰胺還可以和其他殺菌劑混用來防治植物病害。使用50%氟醚菌酰胺水分散粒劑與50%烯酰嗎啉可濕性粉劑1∶2和1∶3桶混防治馬鈴薯晚疫病的防效均高于80%。另有研究表明：氟醚菌酰胺和己唑醇60～90 g/hm2按1∶1混用對水稻紋枯病菌防效達90.67%～93.36%，2者混用可以延長單劑的使用壽命，延緩水稻紋枯病抗藥性的發展。氟醚菌酰胺還可以和誘抗劑或是生防菌混用來防治植物病害。最新研究結果表明：氟醚菌酰胺與生防菌甲基營養型芽孢桿菌TA-1相容性良好，氟醚菌酰胺50、100 g/hm2與TA-1 108 cfu/mL混用對番茄灰霉病的防效分別為70.16%和69.32%，優于2者單獨施用。這對于番茄優質高效生產和延緩病原菌抗性發展具有重要意義。

    氟醚菌酰胺的抑菌機理研究及抗性風險評估

    試驗表明：100 mg/L氟醚菌酰胺能顯著抑制棉花立枯絲核菌菌核產生和菌絲生長量，使菌絲分支增多、變短、變粗；以6.25～100 mg/L的氟醚菌酰胺處理棉花立枯絲核菌時，其細胞膜的通透性隨著藥劑濃度的增加而顯著增大，520 min時100 mg/L質量濃度下的相對滲率為77.01%，高于對照藥劑嘧菌酯。與先導化合物氟吡菌胺相比，氟醚菌酰胺抑菌譜更廣且抑菌活性更高。此外，也有研究結果表明，氟醚菌酰胺可使辣椒疫霉菌絲分支增多變短，出現細胞壁增厚和細胞變形現象；能夠抑制辣椒疫霉病原菌能量生成，并且氟醚菌酰胺處理能使得病原菌的細胞膜通透性提高。研究結果初步表明，氟醚菌酰胺主要通過抑制辣椒疫霉病原菌能量生成和提高細胞膜通透性而起到抑菌作用。以上研究結果證明，氟醚菌酰胺可作用于病原真菌線粒體的呼吸鏈，抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性，從而阻斷電子傳遞，抑制病原菌孢子萌發、芽管伸長、菌絲生長和孢子形成。

    氟醚菌酰胺的主要防治對象為卵菌病害，包括黃瓜霜霉、馬鈴薯晚疫和辣椒疫霉等，但由于卵菌具有明顯生理分化和快速遺傳變異，使其易產生抗藥性，且與其他多種類型殺菌劑存在交互抗性，因此使用氟醚菌酰胺存在一定的抗性風險。研究人員根據菌絲生長速率法明確了42株辣椒疫霉病病原菌對氟醚菌酰胺的EC50均值為2.21 mg/L，病原菌的敏感性分布頻率呈單峰狀態且符合正態分布，可作為敏感性基線來監測田間辣椒疫霉病菌對氟醚菌酰胺的敏感性變化。進一步通過紫外誘導和殺菌劑馴化敏感菌株，獲得了4株抗性水平在57.8～237.4倍的抗氟醚菌酰胺的辣椒疫霉病菌突變體。測定抗氟醚菌酰胺菌株對7種藥劑的交互抗性，發現抗氟醚菌酰胺辣椒疫霉菌株對烯酰嗎啉、丙森鋅、代森錳鋅、百菌清無交互抗性，但對氟吡菌胺、甲霜靈、霜脲氰有較高水平的交互抗性。因此，在推廣中應將氟醚菌酰胺與烯酰嗎啉等未產生交互抗性的殺菌劑混用或輪換使用，以延緩病原菌對氟醚菌酰胺的抗性產生和發展。另有研究明確了水稻紋枯病菌對氟醚菌酰胺的抗性風險，通過紫外誘變和藥劑馴化獲得了2株抗性分別為61.12、172.26倍的氟醚菌酰胺抗性菌株，其適合度測定結果表明：抗性菌株適合度略有提高，但與親本菌株在菌絲生長速率、致病力、滲透壓敏感性等方面無顯著性差異。

    氟醚菌酰胺的殘留與降解及對土壤微生態的影響

    馮義志等建立了采用QuEChERS為樣品前處理方法的高效液相色譜-串聯質譜（HPLC-MS/MS）快速檢測馬鈴薯和土壤中氟醚菌酰胺殘留的分析方法。色譜條件：Shim-pack XR-ODSⅡ色譜柱；柱溫為室溫；樣品室溫度15℃；進樣體積2 μL；流速0.4 mL/min；流動相V（0.1%甲酸水溶液）∶V（乙腈）=15∶85。質譜條件：電噴霧離子源（ESI+）；毛細管電壓3.5 kV；加熱塊溫度400℃；干燥器溫度250℃；干燥氣流量15 L/min；霧化氣流量3 L/min；反應氣（Ar）壓力：230 kPa。氟醚菌酰胺保留時間0.62 min左右。結果表明：在0.002～1 mg/L范圍內，氟醚菌酰胺在馬鈴薯等基質中的質量濃度與對應的峰面積間呈良好的線性關系，其相關系數均大于0.9999。在0.005～0.5 mg/kg添加水平下，氟醚菌酰胺在馬鈴薯、馬鈴薯植株和土壤中的日內平均回收率為81%～98%，日內相對標準偏差（RSD）為2.2%～13%（n=5）；日間平均回收率為75%～106%，日間RSD為0.6%～11%（n=15）。氟醚菌酰胺在馬鈴薯等基質中的定量限（LOQ）（S/N=10）均為0.001 mg/kg。

    土壤微生物是土壤生態系統的重要組成部分，在土壤有機物質分解和養分釋放、能量轉移等生物地化循環中起著重要作用。明確氟醚菌酰胺對土壤微生物的影響能為其安全合理使用提供理論依據。姜莉莉研究了施用氟醚菌酰胺對土壤可培養微生物的影響，結果發現，氟醚菌酰胺對土壤可培養微生物僅有短暫影響，其中對細菌和放線菌數量的影響持續20 d，對可培養真菌的抑制持續40 d。土壤酶活測定結果表明，氟醚菌酰胺處理土壤后對脲酶、脫氫酶、酸性磷酸酶和纖維素酶活力表現出先抑制后激活的作用；對土壤蔗糖酶活力表現出一定的激活作用；對土壤過氧化氫酶有一定的抑制作用。但與土壤可培養微生物結果一致，氟醚菌酰胺對土壤酶的影響是可恢復的，在處理后60 d，各處理的土壤酶活力恢復至對照水平。采用qPCR分析氟醚菌酰胺對土壤氮循環相關基因豐度的影響，結果表明，氟醚菌酰胺施用后能夠提高土壤氨氧化細菌功能基因amoA和固氮基因nifH的豐度，這表明，氟醚菌酰胺土壤處理能促進土壤氮循環相關微生物的增殖，優化土壤微生態結構。

    前景與展望

    氟醚菌酰胺是我國具有自主知識產權的新型殺菌劑，但是也面臨著一些問題。一是氟醚菌酰胺市場占有率仍然較低，宣傳、推廣工作還需加強，需要通過大規模試驗、示范，大力推廣氟醚菌酰胺，使其得到農民的認可。二是加強氟醚菌酰胺抑菌機理的研究，為其推廣應用提供理論依據，也為延長其使用壽命奠定理論基礎。三是需要繼續加快新劑型的研發進程，盡快推出更適合我國國情的劑型，方便農民用藥。有理由相信，隨著我國新農藥的創制投入力度的加大，我國自主創制農藥產品也將在國際農藥市場上大放異彩。