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| 新煙堿類殺蟲劑化學結構、作用機理等相關知識總結 |
| 來源：世界農藥 2019-11-15 10:04:00 |
| 環氧蟲啶是華東理工大學自主創制的一類順硝烯氧橋雜環新煙堿類殺蟲劑，開發代號IPP152616。其化學結構和作用機理新穎、殺蟲譜廣、藥效高、無交互抗性，對作物無藥害，低毒，低殘留，對抗性害蟲的活性優于吡蟲啉。該劑對同翅目的大多數害蟲，尤其對稻飛虱、蚜蟲和粉虱具有非常優異的殺蟲活性，同時對鱗翅目、鞘翅目、雙翅目的害蟲也有效。可用于水稻、蔬菜、果樹、小麥、棉花和玉米等農業及園藝，既可用作莖葉處理，也可進行種子處理。 1、結構與性質 1.1 化學結構 環氧蟲啶的IUPAC 化學名為（5S,8R）-1-[（6-氯-3-吡啶基）甲基]-2,3,5,6,7,8-六氫-9-硝基-1H-5,8-環氧咪唑[1,2-a]氮雜卓，CAS 登錄號為1203791-41-6，分子式為C14H15ClN4O3，相對分子質量為322.75。值得注意的是，環氧蟲啶的化學結構中有2 個手性中心，但由于氧橋的存在，環氧蟲啶只有2 個對映異構體：（5R,8S）-環氧蟲啶和（5S,8R）-環氧蟲啶，如圖1 所示。目前，對環氧蟲啶是這2 個對映異構體中的哪一個，或它們的外消旋體，尚無定論。
1.2 理化性質 環氧蟲啶為白色或淡黃色粉末固體，無味，熔點149.0~50.0 ℃，可溶于二氯甲烷、氯仿，微溶于水和乙醇。環氧蟲啶的穩定性：水解半衰期DT50：5.03h （25℃，pH4），64.18h（25℃，pH7），577.62h（25℃，pH9）；水中光解半衰期DT50=7.61min[（25±1）℃，pH7，300W高壓汞燈，照射光源距離10cm]。環氧蟲啶的水中光穩定性低于哌蟲啶，但優于吡蟲啉。 2、毒理學 環氧蟲啶對小鼠急性經口LD50=1260mg/kg b.w.，大鼠急性經皮LD50>5000mg/kg b.w.，對大鼠急性吸入LC50>2000mg/m3，Ames試驗呈陰性。環氧蟲啶對哺乳動物的急性毒性為低毒。 環氧蟲啶對非靶標生物如水蚤類、魚類、藻類、土壤微生物和其他植物影響甚微，對蜜蜂的安全性是吡蟲啉的10 倍以上，急性接觸LD50（24h）>0.4μg/只，急性吸入LC50（48h）=19.18mg/L；對大型蚤（Daphniamagna）的急性毒性為EC50（96h）=14.7mg/L。環氧蟲啶對鳥類、蚯蚓（Eisenia fetida）和家蠶（Bombyxmori）的毒性高，風險大，其中對蚯蚓LC50（14d）=10.21mg/kg 干土，對家蠶3齡期的急性經口毒性LC50=0.138mg/L。 3、代謝與殘留 3.1 體內代謝 環氧蟲啶在小鼠體內肝臟主要代謝途徑為咪唑環上的羥基化及螺環硝基的還原，而在大腦和血漿中主要代謝為OH-（R/S） ，如圖2 所示。其中，OH-（R/S）和（OH）2-（R/S）各包含8 個立體異構體，NO-（R/S）和NH2-（R/S）各包含2 個立體異構體。
3.2 殘留限定與檢測 目前暫無環氧蟲啶的殘留限定。環氧蟲啶在柑橘和土壤中的殘留樣品可用水-二氯甲烷（體積比1∶2）提取后經弗羅里硅土柱凈化（土壤樣品不需要凈化），再用帶紫外檢測器的高效液相色譜（HPLC-UVD）外標定量。 4、作用方式與活性 4.1 作用方式 環氧蟲啶可以抑制激動劑和煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）的反應，但是對美國蜚蠊煙堿乙酰膽堿受體和卵母細胞表達的N1 α1/β2 受體沒有激動作用，這說明環氧蟲啶屬于煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑，因而，不易與吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑產生交互抗性。 環氧蟲啶與吡蟲啉在煙堿乙酰膽堿受體上的親和作用位點不同，因而對吡蟲啉產生抗性的褐飛虱（Nilaparvata lugens）、麥長管蚜（Sitobionavenae）和棉蚜等害蟲有效。此外，環氧蟲啶對棉蚜的主要天敵異色瓢蟲（Harmonia axyridis）和中華通草蛉（Chrysoperla sinica）選擇安全性較高。對環氧蟲啶和NMI 在家蠅、蜜蜂和小鼠腦細胞膜體內和體外與煙堿乙酰膽堿受體結合的研究顯示：環氧蟲啶可能為前體殺蟲劑，對哺乳動物有較好的非選擇性，藥劑進入靶標害蟲后代謝活化為（Z）-2-氯-5-{[2-（硝基亞甲基）咪唑烷酮-1-基]甲基}吡啶（NMI）而發揮殺蟲作用。該活性代謝物是環氧蟲啶水解和光解的主要產物。
環氧蟲啶對褐飛虱為正溫度系數殺蟲劑，30 ℃時的毒力為20 ℃時的19.32 倍。環氧蟲啶對麥長管蚜有很好的觸殺毒性和根內吸活性，故可用于葉面噴、土壤和種子處理。與吡蟲啉和噻蟲嗪作用于木質部的蚜蟲不同，環氧蟲啶會減弱韌皮部麥長管蚜的取食行為，使其體重減輕，推測這可能與環氧蟲啶的神經毒性作用有關。 4.2 生物活性 室內生測表明，環氧蟲啶在500mg/L 濃度時對豆蚜（Aphis craccivora）、褐飛虱（Nilaparvata lugens）、黏蟲（Pseudaletia separate Walker）和小菜蛾（Plutellaxylostella）的2 d 殺死率均達到100%。室內和田間試驗表明，環氧蟲啶對同翅目的葡萄斑葉蟬（Erythroneuraapicalis）若蟲、棉蚜（Aphis gossypii Glower）和煙粉虱（Bemisia tabaci）成蟲，鞘翅目的厚緣葉甲（Aoreascutellaris）具有較高的毒力。 環氧蟲啶對蚜蟲的LC50為1.52mg/L，對黏蟲的LC50為12.5mg/L，其活性明顯超過吡蟲啉；對敏感褐飛虱的活性，環氧蟲啶與吡蟲啉大致相當，但對抗性褐飛虱的活性，環氧蟲啶是吡蟲啉的50 倍。 室內和田間試驗表明，環氧蟲啶對褐飛虱有較好的殺蟲活性，對白背飛虱的控制效果突出，可作為一種防治褐飛虱的輪換藥劑。 環氧蟲啶可有效控制半翅目害蟲綠盲蝽（Apolygus lucorum）和煙粉虱（Bemisia tabaci），亞致死量即可縮短其壽命、降低其繁殖能力。由于其獨特的作用機理，環氧蟲啶對室內抗噻蟲嗪B 型煙粉虱成蟲、抗吡蟲啉褐飛虱、抗吡蟲啉的B 和Q型煙粉虱具有顯著的高活性。 對2 個對映異構體的生物活性測試結果表明：環氧蟲啶的空間構型沒有對苜蓿蚜（Aphis medicaginisKoch）的殺蟲活性產生大的影響，（5R,8S）-環氧蟲啶的活性稍大于（5S,8R）-環氧蟲啶的；而對敏感水稻褐飛虱的生測結果顯示，環氧蟲啶比其2 個手性異構體都具有更好的活性。同時，2 個異構體在小白菜葉部的吸收沒有差異，但是前者在根部的吸收遠大于后者。 5、原藥生產供應 5.1 合成路線 如圖4 所示，環氧蟲啶可以2-氯-5-氯甲基吡啶為起始原料，經與乙二胺縮合后，與1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯（I）或1,1-二氯-2-硝基乙烯（II）成環得到（Z）-2-氯-5-{[2-（硝基亞甲基）咪唑烷酮-1-基]甲基}吡啶（NMI），再與丁二醛環合得到。其中，1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯（I）可由亞硝基甲烷與二硫化碳縮合得到，1,1-二氯-2-硝基乙烯（II）可偏二氯乙烯硝化得到，丁二醛可由2,5-二甲氧基四氫呋喃酸性水解得到。環氧蟲啶的2 個對映異構體可通過手性液相色譜柱或超臨界流體色譜柱進行分離。
新開發的環氧蟲啶生產工藝以2-（硝基亞甲基）咪唑烷為起始原料來合成，有2 條路線，如圖5所示：一條是先與2-氯-5-氯甲基吡啶縮合后再與丁二醛環合，另一條則是與2,5-二甲氧基四氫呋喃環合后再與2-氯-5-氯甲基吡啶縮合。第二條路線直接使用2-（硝基亞甲基）咪唑烷、2-氯-5-氯甲基吡啶和2,5-二甲氧基四氫呋喃，適合工業化生產。其中，中間體2-（硝基亞甲基）咪唑烷可以1,1-二氯-2-硝基乙烯或1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯與乙二胺反應環合得到，如圖6 所示。其中，1,1-二氯-2-硝基乙烯為生產烯啶蟲胺原藥的中間體，其與乙二胺反應較易進行，且不會引入雜質，優選以其合成2-（硝基亞甲基）咪唑烷。
5.2 原藥分析 環氧蟲啶原藥可使用帶紫外檢測器的高效液相色譜儀，以外標法來測定其活性成分含量。徐海燕等用標樣和試樣用乙腈溶解，以乙腈和醋酸銨緩沖液（pH 6.0）為流動相，選擇波長325 nm 進行檢測。張從鈴等用以乙腈-水（體積比25∶75）為流動相，選擇最大吸收波長345 nm 進行檢測。 5.3 原藥供應 2011 年5 月，環氧蟲啶化合物專利和優化專利獨家轉讓于上海生農生化制品有限公司，后者在中國登記的原藥含量為97%，由其關聯公司如東眾意化工有限公司生產。 6、制劑的開發應用 2011 年，華東理工大學將產品專利轉讓給了上海生農生化制品有限公司。2012 年，華東理工大學、上海生農生化制品有限公司與美國富美實公司三方開展合作開發環氧蟲啶的全球市場。 6.1 單劑 環氧蟲啶可制成多種制劑類型，如25% SE、25% SC、0.1%~10% RG（餌劑）、25% WP 和50%WG。由于環氧蟲啶在水中的溶解度和穩定性較差，可使用多種β-環糊精對其進行包含后制成制劑施用，可提高產品藥效。 環氧蟲啶25% WP 以推薦劑量在水稻破口期施用1 次，可有效防治褐飛虱并兼治稻縱卷葉螟，持效期達15 d 以上，且在高劑量如有效成分239 g/hm2以下對水稻安全；在馬鈴薯甲蟲3 齡盛期施用1次，有效成分用量14.4~21.6 g/hm2，可有效控制馬鈴薯甲蟲；按有效成分用量12.5 g/hm2 處理綠盲蝽成蟲和若蟲，其防效理想且對天敵瓢蟲安全性高。目前國內環氧蟲啶僅有上海生農生化制品有限公司取得25% WP 登記，用于防治甘藍蚜蟲和水稻稻飛虱，有效成分用量60~90 g/hm2。 6.2 復配或混用 環氧蟲啶可與有機磷類、擬除蟲菊酯類、吡咯類蟲螨腈、苯甲酰脲類、噠嗪酮類、吡啶酰胺類、縮氨基脲類和氨基甲酸酯類等多種農藥和肥料復配，制成水分散粒劑、可濕性粉劑、懸浮劑、油懸浮劑或乳油等劑型，對作物安全且具有明顯的協同增效作用，可延緩害蟲抗性的產生并減少農藥使用和環境壓力。 環氧蟲啶與生物源殺蟲劑阿維菌素、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、多殺霉素或乙基多殺菌素復配，可有效防治小麥蚜蟲、柑橘蚜蟲、棉花蚜蟲、盲蝽象、稻飛虱、蔬菜薊馬等害蟲；與魚尼汀受體抑制劑類殺蟲劑復配可有效防治水稻稻縱卷葉螟、稻褐飛虱、小麥蚜蟲、棉花蚜蟲、棉花棉鈴蟲和蔬菜甜菜夜蛾等害蟲；與三氟苯嘧啶復配用于控制稻飛虱等同翅目害蟲；與殺螨劑吡螨胺和乙螨唑等復配可有效防治柑橘全爪螨等害螨；與尿素復配可有效控制蚜蟲、粉虱、飛虱、介殼蟲、薊馬和椿象等害蟲。 7、結語 作為第一個乙酰膽堿受體拮抗劑，順硝烯氧橋雜環新煙堿類殺蟲劑環氧蟲啶以其新穎的化學結構、獨特的作用位點和機理、廣泛的殺蟲譜和高活性長持效、對哺乳動物和蜜蜂低毒和對作物安全等突出特點而被高度關注。特別地，環氧蟲啶對抗吡蟲啉等藥劑的褐飛虱和蚜蟲具有很好的防除效果，可用于有害生物的綜合防治策略。通過引入環糊精等包含物提高環氧蟲啶的穩定性，與相似或不同作用機理的殺蟲或殺菌劑復配，充分發揮協同增效作用，減緩抗性風險。生產環氧蟲啶原藥時可使用吡蟲啉的關鍵中間體，隨著其生產工藝的不斷優化及市場應用推廣的不斷深入，用藥成本有望進一步降低，環氧蟲啶將成為害蟲抗性治理的重要工具。 |
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