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    2020年8月28日，商務部、科技部調整發布《中國禁止出口限制出口技術目錄》中，首次禁止阿維菌素等多個生物農藥品種生產菌株與技術的出口……

    而近期歐盟阿維菌素再評價的風險評估報告也正式發布，對全球阿維菌素的全球登記也具有“風向標”意義。本文通過解析阿維菌素歐盟風險評估結果，回顧國內外阿維菌素發展歷程，并展望阿維菌素未來前景。

    阿維菌素

    阿維菌素最早是由日本北里大學大村智和默克公司威廉·坎貝爾等于1975年從4萬多份土壤樣品中篩選發現，并在1985年開發為農藥開始投入市場。

    作為大環內酯類抗生素，阿維菌素作用機制獨特， 能夠同時針對農業為害的線蟲和節肢動物等體內多個靶點，通過阻斷害蟲神經信號傳遞，使其麻痹致死，具有廣譜、高效和低毒的殺蟲活性（IRAC MoA Classification: 6）。因此自成功商品化后，經過30多年不斷發展，阿維菌素已經成為全球生產量和使用量最大的生物農藥，在各國和地區的殺蟲劑品類中都占有舉足輕重的地位。

    2020年8月20日，歐洲食品安全局（EFSA）基于成員國的評估內容和公眾評議，正式更新了阿維菌素再評價的風險評估報告。作為全球農藥監管最嚴苛的地區，此次EFSA的評估結果，無疑具有“風向標”意義，不僅系統回顧了阿維菌素健康毒理、生態毒理、環境歸趨、殘留和藥效已有的登記數據；同時，也依據歐盟農藥殘留法規和最新內分泌干擾評估指南中的要求，提交了補充數據，進一步完善了阿維菌素風險評估結論。

    那么這次歐盟風險評估報告又會對阿維菌素的全球登記和市場前景造成什么影響？

    而中國作為阿維菌素及其衍生物全球最大的生產國，在當前全球貿易保護主義威脅加劇的情況，相關阿維菌素生產企業又該如何提高自身競爭力呢？

    本文將全面解析和討論相關問題

    歐盟阿維菌素再評價歷程

    EFSA最近更新的阿維菌素風險評估報告是歐盟農藥再評價過程中的階段性工作，在此之前，從2019年開始，歐盟已將阿維菌素與其他34種農藥有效成分的批準登記期限延長2年，以便有更充裕的時間開展相應評估內容。此外，在2017年先正達阿維菌素拓展用途（殺線蟲劑）在歐盟批準之前，EFSA也已對這部分數據評估完全。所以，EFSA這兩份風險評估報告的先后發布標志著阿維菌素再評價工作基本完成，歐盟層面最終的阿維菌素延續或禁用指令也可能在近期發布。

    阿維菌素再評價的申請者為歐盟阿維菌素工作組，該工作組包括了Industrias Afrasa S.A., Lainco S.A., Probelte S.A.U., Rotam AgrochemInternation Co Ltd和SAPEC Agro, S.A.這五家企業。而負責這次再評價工作的主評估國（RMS）和協助評估國（co-RMS）分別是奧地利和馬耳他。

    EFSA阿維菌素風險評估報告解析

    本次風險評估中代表性評估場景屬阿維菌素制劑的拓展用途，使用場所為永久性溫室和大棚，采用含量為18g/L阿維菌素乳油，以背負式噴霧的方式防治番茄和草莓蟲害，單次施藥量為2.7-18千克/公頃，最大施藥次數為3次，而安全間隔期則設為3天。

    藥效實驗表明，在此使用場景下，該阿維菌素劑型能夠有效防治包括二斑葉螨（Tetranychus urticase）、三葉草斑潛蠅（Liriomyza trifolii）、番茄斑潛蠅（Tuta absoluta）等危害番茄或草莓的靶標生物，由于阿維菌素降解迅速且無除草活性，相關藥害也未在田間試驗中被發現。

    健康毒理

    在健康毒理方面，阿維菌素未被識別到新的顯著性危害效應，其危害分類的結果與之前的基本一致，且除膳食風險外，其他相關健康風險均可接受。但在這次風險評估報告中，評審專家認為應選擇更敏感的大鼠神經發育毒性終點NOAEL = 0.12 mg/kg bw/day來設定ADI、ARfD、AOEL和AAOEL。因此，導致阿維菌素風險評估中重要參數ADI和AOEL相比于之前的設定值減小一半。除此之外，阿維菌素工作組依據2018年歐盟內分泌干擾評估指南要求提交了新的數據，評估專家基于當前已有數據，明確了阿維菌素對人類和其他非靶標生物不具有內分泌干擾特性。

    環境歸趨與行為

    在環境歸趨與行為方面，現有數據基本能夠滿足在歐盟境內對阿維菌素進行環境暴露評估。但評估專家識別到阿維菌素及其代謝物在飲用水處理過程中存在數據缺口，因為當含阿維菌素的地表水被用于生產飲用水時，水處理過程中可能會產生或引入消毒副產物。這一數據缺口導致目前針對于阿維菌素的飲用水風險評估仍不能完成。

    生態毒理

    在生態毒理方面，阿維菌素在代表性評估場景下，對水生無脊椎動物的慢性風險不可接受。除此之外，在大棚中使用阿維菌素的評估場景下，對鳥類、野生哺乳動物、水生無脊椎動物、蜜蜂等非靶標節肢動物、蚯蚓和其他土壤微生物均具有較高的風險。

    膳食風險評估

    在膳食風險評估方面，南歐代表性評估場景下基本不存在數據缺口，且膳食風險均可接受，但如上所述，飲用水風險評估仍待完成。由于缺乏大田殘留試驗數據，北歐代表性評估場景下的膳食風險評估尚不能進行。需要注意的是，因為本次用于ADI、ARfD、AOEL和AAOEL設定的毒理學終點選擇了更敏感值，基于阿維菌素在某些作物中現有的MRL，并不能保證急性膳食風險可接受，所以阿維菌素的MRL也亟待修訂。

    EFSA最新評估報告結果顯示，阿維菌素并無新的顯著危害效應在健康毒理和生態毒理中被識別，且關鍵的內分泌干擾評估也判定阿維菌素為無內分泌干擾特性，綜合考慮效益分析之后，可以認為阿維菌素大概率能延續已有的歐盟農藥登記許可。

    阿維菌素依舊具有廣闊的市場前景，未來仍可期。

    而在本次阿維菌素制劑拓展用途的風險評估中，顯示其在北歐的使用存在不確定性，僅南歐的使用基本滿足登記要求，該結果可能會影響相關制劑產品在北歐的登記。同時，因為該制劑具有較大的生態風險，其使用過程必須充分考慮施用環境和有效的風險降低措施和。

    需要特別指出的是，本次再評價中確定選用了更敏感的毒理學終點用于設定阿維菌素的ADI等參數，所以歐盟對阿維菌素在部分作物中的MRL可能會不同程度的下調，相關殘留監管必將趨嚴，并可能逐步影響我國部分農產品的進出口貿易。

    阿維菌素的發展歷程

    阿維菌素的發現既存在著偶然性也有著必然性。也許是幸運女神的眷顧，大村智和坎貝爾的團隊從4萬份土壤樣品中偶然分離出了能產生活性成分的微生物；但正是因為具備強大的基礎研究能力這一必要因素，研究人員歷經數年時間才最終發現了阿維菌素。而產學研的緊密結合則將阿維菌素成功推向了市場，在前期研究的基礎上，默克公司對阿維菌素的化學結構進一步改進，研發了低經口毒性的獸藥伊維菌素，以及對鱗翅目害蟲具有增強防效的殺蟲劑甲維鹽。阿維菌素的發現對全人類而言意義重大，這一來源于微生物的天然抗生素與屠呦呦發現的青蒿素在2015年一起獲得的諾貝爾獎，可謂實至名歸。

    我國從80年代末開始的阿維菌素研究之路同樣波瀾壯闊。雖然中國對阿維菌素的研究起步較晚，但中國眾多微生物學家、藥學家、發酵過程專家等從“七五”至“九五”經過連續公關，實現了阿維菌素的產業化。同時，隨著遺傳學、代謝工程和合成生物學等技術方法的發展和應用，中國阿維菌素產業化競爭能力不斷提升，生產成本不斷降低，最終打破了國外公司的壟斷，使阿維菌素逐漸從“貴族農藥”走向廉價的“平民使用藥”。目前中國不僅已成為阿維菌素原藥的唯一生產國，相關菌種及生產工藝實現了自主創新、彎道超車的壯舉。也正是因為在這方面的技術領先，2020年8月28日，商務部、科技部調整發布《中國禁止出口限制出口技術目錄》中，首次禁止阿維菌素等多個生物農藥品種生產菌株與技術的出口。

    未來展望

    作為具有“風向標”意義的歐盟農藥政策，最新EFSA風險評估報告顯示阿維菌素相關登記數據基本完備，大概率能延續已有的歐盟農藥登記許可。

    阿維菌素依舊具有廣闊的市場前景，未來仍可期。雖然阿維菌素的生產技術方面中國優勢領先，但在歐美高端農藥市場，中國企業尚缺乏全面的化學品風險評估技術，對這些國家和地區的自主登記能力仍待提高。而對阿維菌素有效成分精煉，新防治對象開發，生產工藝污染治理以及阿維菌素衍生物創制也需進一步展開深入的研究性工作。最終形成以產學研結合為目的，協同發展低毒、高效并符合綠色生產的新產品和新工藝，穩固中國在阿維菌素領域的技術領先。