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    對于草甘膦究竟是否具有致癌性，確切的結論還有待更多研究進行進一步探索……

    與一般化合物的風險評估程序一樣，農藥致癌風險評估分為危害識別、危害表征（劑量-反應關系評估）、暴露評估和風險表征4個步驟。其中，關鍵詞“危害”和“風險”之間有著根本區別。

    危害是指某物質或特定環境對暴露于其的生物體、系統或（亞）種群，可能造成不利影響的固有屬性。風險是指在特定情況暴露于某物質，對生物體、系統或（亞）種群造成不利影響的可能性。對于癌癥來說，癌癥危害是指能夠引起癌癥的一種物質或物質固有屬性。癌癥風險則是對暴露于一定水平癌癥危害的癌癥發生概率的估計。

    對致癌物的分級屬于風險評估中危害識別或危害評估的范疇。危害識別目的是確定一種物質固有的，能引起一個生物體、系統或（亞）種群不良反應的類型和性質。危害評估是危害識別和危害表征的合稱，危害表征是在可能的情況下，對一種有潛在不良影響的物質或環境條件固有性質的定性和定量描述，包括劑量反應評估及其伴隨的不確定性。致癌物的分級一般是由物質引發癌癥危害的相關證據、證據來源和證據強度水平所決定的。

    下面從這幾個方面，對國際常用的幾種農藥致癌評價體系進行介紹。

    1、IARC致癌物分級

    國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）是世界衛生組織（WHO）的專門癌癥機構，其致癌物分類是國際上最重要、最常被引用的一項分類標準。1971年，IARC理事會通過了編寫《化學品對人類致癌的風險評估專著》的決議。隨著針對復雜混合物、職業暴露、物理因子、生物有機體、藥物和其他暴露方式等評估范圍的不斷擴大，和為使標題與內容保持一致，2019年專著名稱改為《IARC關于人類致癌危害識別的專著》。

    1.1  證據類別

    IARC將致癌證據按來源分為人類相關證據、實驗動物證據和作用機制證據三類。

    1.1.1  人類相關研究

    人類相關研究指所有以人類癌癥為結果的流行病學研究。當良性腫瘤與惡性腫瘤可能具有共同的危險因素時，也對良性腫瘤、癌前病變和其他終點的研究進行分析。人類相關研究的方法包括描述性研究、隊列研究、病例對照研究和干預研究等幾類。描述性研究通過比較不同地區、不同時間、不同人群疾病或健康狀況分布的差異確定高危人群，為探討疾病的病因及防治措施制定提供線索。許多職業性癌癥危害的早期發現正是由于工人及其臨床醫生的觀察而引起的。隊列研究是將某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，比較各組之間結局發生率的差異，從而判定該因素與該結局之間有無因果關聯及關聯程度的一種觀察性研究方法。病例對照研究是將研究對象分為病例組和對照組，比較病例組與對照組暴露比例或暴露程度的差別。良好的隊列研究和病例對照研究為人類癌癥評估提供了大部分證據。實驗流行病學研究又稱干預試驗。干預研究不太常見，但在可行的情況下，可以為因果推理提供有力的證據。

    1.1.2  實驗動物研究

    在流行病學研究確定某物質對人類有致癌性之前，許多物質對實驗動物的致癌性已經得到證實。雖然不能確定所有動物致癌物都能引起人類癌癥，但從生物學上講，對實驗動物有足夠致癌性證據的物質對人類也具有致癌危害是合理的。因此，在缺乏其他科學信息的情況下，例如強有力的證據表明某物質通過一種人類所沒有的特異性機制引發實驗動物癌癥，則認為該物質對人類有潛在致癌危險。

    致癌性實驗動物研究主要是指與被研究物質或其代謝物、衍生物相關的所有可用的哺乳動物長期致癌試驗。經合組織（OECD）最早于1981年公布了《化學品致癌性試驗指南》。由于科學進步、評估方法的改變及動物福利方面等考慮，最新版本于2018年發布。除經典、標準的哺乳動物長期致癌試驗外，在嚴格評估試驗目標后，還可考慮使用其他動物模型來評估外源因素的致癌性，如使用能產生人類癌癥組織的基因工程小鼠，植入被病毒感染的人類細胞的人源化小鼠來進行試驗。其他動物試驗，如終點不是癌癥而是明確癌前病變等的試驗，也可以提供支持性證據。

    1.1.3  作用機制研究

    近年來，關于致癌作用機制的研究在數量、多樣性及與癌癥危害評估的相關性上都在不斷提高。闡明作用機制既有助于解釋實驗動物和人群中發現的癌癥的相關性，提供致癌性證據，還能為評估特定物質危害效應的概率，制定預防策略等提供理論依據。致癌作用機制研究主要有代謝研究和致癌物特征研究兩類，其他機制信息還包括定量結構-活性關系等。代謝研究通過對特定物質在人類和/或實驗動物中吸收、分布、代謝和排泄規律的研究，明確代謝途徑和產物，確定終毒物在靶部位的濃度、持續時間，預測毒效應強度。

    為系統收集和考慮作用機制，IARC引入了Smith等基于對人類致癌物相關特性經驗觀察而得來的“致癌物十個關鍵特征（key characteristics，KCs），如具有遺傳毒性，具有免疫抑制性和調節受體介導的作用等。KCs既不同于與癌細胞特性有關的“癌癥標志”，也不同于描述一系列假定在致癌過程中發生的生物學事件的作用機制，它反映了致癌物具有的免疫抑制等能力。不同的人類致癌物可能表現出不同的關鍵特征，并通過不同的機制發揮作用。為評估將KCs應用于不同致癌物的可行性和局限性，IARC對第112～119次專著會議審議的34種物質的機制評估方法及結果進行了系統分析。研究表明，會議確定的大多數（12/16）IARC 1類或2A類致癌物包含多個KCs，而絕大多數2B組或3組物質（17/18）僅有一種或無 KCs。因此，將KCs應用于危害識別是匯總和評估癌癥機制數據的一種有效新方法，它避免了對特定途徑、假設進行識別和關注的限制，可確保對機制文獻開展更為客觀的調查。

    1.2  證據強度

    IARC使用公開透明的標準和描述性術語，對來源于人類、實驗動物的致癌證據和作用機制證據的強度進行一致性評估。

    1.2.1  人類致癌性

    致癌性證據充分：已確定接觸該制劑與人類癌癥之間存在因果關系。也就是說，在研究中觀察到暴露與癌癥之間存在正向聯系，并可以合理地排除偶然性、偏見和混淆。致癌性證據有限：已觀察到暴露于該制劑與癌癥之間存在正相關性，其因果解釋被認為是可信的，但不能合理地排除偶然性、偏見或混淆。

    1.2.2  實驗動物致癌性

    致癌性證據充分：在（1）兩種或兩種以上動物或（2）在不同時間或不同實驗室或不同方案下對一種動物進行的兩項或多項獨立研究中，已建立起該物質與腫瘤發病率增加之間的因果關系。在一項質控良好的研究中，尤其是根據良好實驗室規范（GLP）進行的研究中，單一動物兩性腫瘤發生率增加也可以提供充分的證據。當惡性腫瘤在發病率、部位、腫瘤類型或發病年齡方面程度不同尋常時，或在多個部位有強烈的腫瘤發現時，在一個物種、單一性別上進行的一項研究可被視為提供了充分的致癌性證據。

    致癌性證據有限：數據表明具有致癌性，但對于作出明確評估是有限的，例如（1）致癌性證據僅限于單個實驗，且不符合充分證據的標準；（2）該物質僅增加良性腫瘤或具有不確定腫瘤潛能的病變的發病率；（3）該物質增加腫瘤多樣性或減少腫瘤潛伏期，但不增加腫瘤發病率；（4）致癌性證據僅限于啟動-促進腫瘤活性的試驗；（5）致癌性的證據僅限于對非實驗動物（如伴生動物）的觀察研究；或（6）在對現有試驗設計、實施或解釋的充分性方面存在未解決的問題。

    致癌性證據不足：由于主要的定性或定量限制，這些研究不能表明存在或不存在致癌作用，或沒有實驗動物致癌數據。

    證據提示缺乏致癌性：至少有兩個物種，每個物種兩種性別的良好試驗（如在GLP條件下進行）表明，在試驗范圍內該物質無致癌性。有證據提示缺乏致癌性的結論僅限于現有研究所涵蓋的物種、腫瘤部位、暴露年齡及暴露條件和水平。

    1.3  分級描述

    IARC綜合分析所有致癌資料的證據類別和強度，對特定物質的人類致癌性進行全面評估，最終將致癌危害分成3組（4類）：

    1.3.1  第 1 組，對人類致癌（carcinogenic to humans）

    只要有足夠證據表明某物質對人類有致癌性，即適用此類別。此外，當強有力的證據表明，該物質在暴露人群中具有致癌物的關鍵特性，且在實驗動物中也具有充分的致癌性證據時，也可適用此類別。

    1.3.2  第 2A 組，很可能對人類致癌（probably carcinogenic to humans）

    當至少進行了下列三項評估中的兩項評估，且至少一項涉及人類暴露或人類組織或細胞時，通常適用此類別：（1）人類致癌性證據有限；（2）實驗動物致癌性證據充分；（3）有力的證據表明該物質具有致癌物的關鍵特性。此外，基于作用機制方面的考慮，如果強有力的證據表明該物質屬于已有一個或多個成員歸入第 1 組或第 2A 組的一類物質，則通常適用此類別。

    1.3.3  第 2B 組，可能對人類致癌（possibly carcinogenic to humans）

    當僅進行了以下一項評估時，通常適用此類別：（1）人類致癌性證據有限；（2）實驗動物致癌性證據充分；（3）有力的證據表明該物質具有致癌物的關鍵特性。該類別的證據可僅基于實驗動物的研究，不要求有來源于人類暴露或人類組織細胞的充分機制信息。

    1.3.4  第3組，不能對人類致癌性進行分類（not classifiable as to its carcinogenicity to humans）

    不屬于任何其他組的物質通常被歸入此類。該評價并不能確定某物質無致癌性或總體安全，而通常意味著該物質致癌潛力未知，且在研究方面存在重大空白。如果證據表明該物質不具有致癌性，即對人類和實驗動物均不致癌，或對實驗動物不致癌，且在人類癌癥相關研究中有強烈的負性機制證據，則可在評價中加上一句話，以表征對該物質進行了充分研究，但未發現致癌活性證據。

    2、EPA致癌物分級

    EPA于1976年發布了第1版評估物質對人類潛在致癌性的指導原則。1986年，EPA更新指南，采用六類字母加數字的分類系統（A、B1、B2、C、D和E）來表征物質對人類的潛在致癌程度。1996年，EPA發布“擬議的致癌物風險評估指南”，采用描述性短語和證據權重的方法對致癌潛力進行分類和評估。證據權證是表征可用數據在多大程度支持一種物質能對人類造成不良健康影響的假設的方法體系。該方法考慮了所有的科學信息，更強調對腫瘤發生過程中作用模式（Mode of Action，MOA）的理解，以減少對危害可能性描述的不確定性。到1999年，與致癌物有關的科學有了長足的發展。EPA發布了指南草案，在評估潛在致癌性時繼續側重危害表征、劑量反應評估、暴露評估和風險表征的討論及MOA的使用。此外，該草案還包括對兒童風險的考慮，以及對數據數量和充分性等其他問題的處理等。2005年3月，EPA發布了最終《致癌風險評估指南》，取代了之前所有評估方法。

    2.1  分級描述

    目前EPA采用的有關特定物質對人類致癌潛能結論的描述分為五類。

    2.1.1  對人類致癌（carcinogenic to humans）

    表明有充分的人類致癌證據，它涵蓋了不同的證據組合：（1）可信的流行病學證據表明人類暴露與癌癥之間存在因果關系。（2）該描述詞可能同樣適用于流行病學證據較少，而通過其他方面進一步加強證明的情況。滿足以下所有條件時可適用該類別：（a）有充分的證據表明，人類暴露與癌癥或該物質MOA的關鍵前體事件之間存在關聯，但不足以構成因果關聯，且（b）在動物身上有廣泛的致癌性證據，且（c）確定了動物致癌MOA和相關關鍵前體事件，以及（d）強有力的證據表明，動物癌癥反應前發生的關鍵前體事件也將在人類中發生并發展為腫瘤。

    2.1.2  很可能對人類致癌（likely to be carcinogenic to humans）

    當證據權重足以證明對人類有致癌性但達不到“對人類致癌”的水平時，適用此描述詞。相關支持數據可包括：（1）該物質的人類暴露與癌癥之間存在合理聯系（但不是絕對的因果關系），在大多數情況下有一些支持性的生物學、實驗證據，但不一定是來自動物實驗的致癌性數據；（2）在一個以上物種、性別、品系、部位或暴露途徑的動物實驗中檢測呈陽性，有或沒有人類致癌性證據的物質；（3）一項陽性腫瘤試驗，除結果具有統計顯著性外，還引起了其他生物學關注，如惡性程度高、發病年齡早；（4）在單個實驗中罕見的動物腫瘤反應被認為與人類有關；或（5）一項陽性腫瘤研究得到了其他證據支持，如人類暴露與癌癥之間存在合理關聯（但不是絕對的因果關系），或有該物質或其重要代謝物導致已知與腫瘤形成的相關事件的證據（如DNA反應性或對細胞生長控制的影響）。

    2.1.3  證據提示潛在致癌性（suggestive evidence of carcinogenic potential）

    當相關數據提出了對人類潛在致癌作用的關注，但不足以得出有力結論時，適用此描述詞。該描述詞涵蓋了與不同致癌關注水平相關的系列證據，從對一種物質進行唯一試驗的陽性癌癥結果，到單個陽性癌癥試驗結果及其他物種陰性試驗結果等。具體例子包括：（1）在單個動物或人體研究中可能觀察到無統計學意義的腫瘤發病率的小幅增加，但并未達到描述詞“很可能對人類致癌”的證據權重。該研究通常不會與同一人群或實驗系統中同等質量的其他研究相矛盾；（2）在高本底率的動物品系、性別中觀察到腫瘤的小幅增加，且有不充分的證據表明觀察到的腫瘤可能是由導致背景腫瘤的內在因素所致，而不是被評估物質所引發。在這種情況下，要解釋腫瘤不是由于被評估物質所引起的理由；（3）試驗中陽性反應證據的權重、設計或操作限制了得出可信結論（但不會導致試驗致命缺陷），但其致癌潛力被其他證據（如結構-活性關系）所加強；或（4）僅在一個劑量組出現統計學上的顯著增加，但在另一種劑量下沒有顯著反應，也沒有總體趨勢。

    2.1.4  評估潛在致癌性的信息不足（inadequate information to assess carcinogenic potential）

    當可用數據不足以應用其他任意一個描述詞時，則此描述詞適用。通常更多的研究有望提供進一步的見解。具體例子包括：（1）很少或沒有相關信息；（2）證據相互矛盾，有些研究提供了致癌性的證據，而其他相同性別和品系動物的同等質量的研究則是否定的。不同的結果，即某些研究中的陽性結果和一個或多個不同實驗系統中的陰性結果，但彼此并不構成相互矛盾的證據。根據證據的總體權重，不同的結果可被視為暗示性證據或可能的證據；（3）對于描述詞“不太可能對人類致癌”來說，負面結果不夠充分有力。

    2.1.5  不太可能對人類致癌（not likely to be carcinogenic to humans）

    當根據可用數據能充分確認某物質不會引起人類危害相關問題時，適用于此描述詞。在某些情況下，當有強有力的一致性證據表明實驗動物所有MOA在人體上均無作用時，在實驗動物上可以有陽性結果。在其他情況下，在人類和動物上都有令人信服的證據表明該物質不致癌。該判斷可基于以下數據：（1）在至少兩個適當動物物種上進行的，經過精心設計和良好實施的試驗，表明對雌雄動物均無致癌作用（在沒有其他動物或人類數據表明可能致癌的情況下）；（2）有說服力的廣泛實驗證據表明，在動物中觀察到的唯一致癌作用與人類無關；（3）有說服力的證據表明特定的暴露途徑不太可能產生致癌作用；（4）有說服力的證據表明，致癌作用不太可能在低于規定的劑量范圍下發生。需要注意的是，上述關于描述詞選擇的例子只是說明性的，而不是完整的清單，MOA等附加信息都可能改變示例中描述詞的選擇。

    2.2  意義和應用

    EPA通常將表達特定物質對人類致癌潛能結論的“描述詞”，置于證據權重敘述的第一句。證據權重敘述是關于一種物質對人類致癌潛力及其表達條件特點的簡短摘要，屬危害評估的一部分。證據權重敘述列出對理解危害有關鍵作用的信息和數據質量、數量和類型，以及癌癥表達所需的暴露條件或暴露人群特征等，以確定一種物質是否以及在何種條件下可能導致人類癌癥，如結論在多大程度上是基于人類暴露、動物實驗、兩者的某種組合或其他數據而得出的，MOA是否僅在達到最小劑量或最短持續時間才發生等。這說明EPA致癌分級描述考慮了暴露或劑量的因素。

    因此，對描述詞的選擇不能簡化為某個公式，每個描述詞都可能適用于各種潛在數據集。特別是當某物質的作用因劑量或暴露途徑而不同時，可以使用多個描述詞。例如一種物質可能通過一種暴露途徑“對人類致癌”，而通過另一種不被吸收的暴露途徑“不太可能致癌”。同樣，一種物質在某特定劑量以上可能“很可能致癌”，而在該劑量以下由于不會發生腫瘤形成的關鍵事件所以“不太可能致癌”。

    3、歐盟致癌物分級

    2008年12月16日，歐洲議會和理事會發布（EC）第1272/2008號《關于物質和混合物分類、標簽和包裝的法規》，在歐盟執行聯合國全球化學品統一分類和標簽制度（GHS）。法規中，致癌物是指誘發癌癥或增加其發生率的物質或物質混合物。除非有確鑿的證據表明腫瘤形成的機制與人類無關，否則在對動物進行的良好實驗研究中，誘發良性和惡性腫瘤的物質也被認為是推測或可疑人類致癌物。

    3.1  致癌物分級

    第1類已知或推測的人類致癌物（known or presumed human carcinogens），又分為1A類和1B類。1A類為已知對人類具有致癌作用（known to have carcinogenic potential for humans），該分類主要基于人類證據，即通過人類研究建立了某種物質暴露與人類癌癥發生的因果關系。1B類為推測對人類具有致癌作用（presumed to have carcinogenic potential for humans），該分類主要基于動物證據，即充足的動物實驗證據表明對動物致癌。

    第2類可疑人類致癌物（suspected human carcinogens），將一種物質歸入第2類是根據從人類和/或動物研究中獲得的證據進行的，但這些證據不足以將該物質歸入第1A或1B類。

    3.2  致癌物分級的依據

    為了將具有人類癌癥潛能的物質歸入相應類別，需考慮所有可靠的研究證據、證據強度和其他相關信息。研究證據包括經同行評審已發表的研究和其他可接受的數據。證據強度涉及人類和動物研究中腫瘤的計數及其統計顯著性水平的確定等。歐盟法規采用了IARC關于術語“充足”和“有限”的定義。許多其他因素，如與具有充分致癌性證據的物質的結構相似性（某些情況下，可以根據結構類似物及重要代謝物等數據，將未經致癌性試驗的物質歸為1A、1B 或2類），暴露途徑和過量毒性的混雜效應等也會影響物質對人類致癌危害的總體可能。

    4、草甘膦致癌分級與評估

    4.1  IARC關于草甘膦的致癌評價

    草甘膦是一種全球廣泛使用的廣譜滅生性除草劑。2015年3月，IARC發布評價結論，將草甘膦、二嗪磷、馬拉硫磷等農藥劃分為2A類致癌物。草甘膦分類依據為充分的實驗動物致癌證據，有限的人類非霍奇金氏淋巴瘤證據，及獨立的遺傳毒性和氧化應激等機制證據。此結論一發布，就在全球范圍內掀起軒然大波，引發國際社會對草甘膦高度關注和熱烈討論。

    4.2  農藥殘留聯席會議（JMPR）對草甘膦的致癌評價

    JMPR是聯合國糧農組織（FAO）和WHO共同管理的國際農藥專家咨詢機構。JMPR于1986年、1997年、2004年和2011年分別對草甘膦毒理學進行了專業審查，認為草甘膦沒有遺傳毒性、繁殖毒性和致畸性，無致癌作用，按照推薦的方法使用草甘膦，不會造成公共健康風險。

    IARC將草甘膦列入“2A”類致癌物后，JMPR于2016年對草甘膦進行了重新評估。JMPR綜合評價認為，草甘膦對大鼠不致癌，但不能排除很高劑量下對小鼠致癌的可能性。鑒于草甘膦在人類相關劑量下對嚙齒動物無致癌潛力，且哺乳動物經口染毒無遺傳毒性，結合職業暴露的流行病學數據，草甘膦不太可能通過膳食攝入對人類產生致癌風險。

    4.3  EPA關于草甘膦的致癌性評價

    歷史上EPA對草甘膦潛在致癌性進行過若干次評估。鑒于雄性小鼠腎臟腫瘤，1985年EPA將草甘膦歸類為C組“可能的人類致癌物”。1986年，美國《聯邦殺蟲劑、殺菌劑與殺鼠劑法案》科學顧問小組確定有關雄性小鼠腎臟腫瘤的結論是模棱兩可的（僅觀察到腺瘤的增加，且無統計顯著性），推薦將草甘膦歸為D組“不能歸類為人類致癌物”，并建議發布數據要求，對大鼠和/或小鼠進行進一步研究。根據新提交的兩份大鼠致癌性研究報告，1991年EPA農藥項目辦公室健康影響組（HED）癌癥同行評議委員會按照1986年致癌物風險評估指南草案，對草甘膦致癌性進行了第二次同行評議，并將其歸類為E組“有證據對人類不致癌”。2015年9月，HED的癌癥評估審查委員會根據2005年最新《致癌物風險評估指南》，對草甘膦致癌性進行了第三次審查，重新評估了包括登記者提交的試驗和公開文獻等當時可獲得的草甘膦相關數據，將草甘膦歸類為“不太可能對人類致癌”的化合物。IARC將草甘膦列入“2A”類致癌物后，EPA再次對草甘膦致癌性進行了評估。2017年12月，EPA發布草甘膦人類健康風險評估草案，仍然認為草甘膦“不太可能對人類致癌”。

    4.4  歐盟關于草甘膦的致癌性評價

    在農藥有效成分草甘膦延續審批的同行評議過程中，EFSA收到歐盟委員會關于核查草甘膦致癌性評估結果的補充要求。為此，主審國德國對IARC草甘膦專著進行了審查，并于2015年8月起草了致癌評估附錄供同行評議。

    同行評議認為，有多種原因可以解釋不同專家組的分歧。首先，IARC不僅評估了草甘膦原藥，而且還評估了其制劑的致癌性。由于一些已發表的有關制劑的體內、外遺傳毒性試驗（不符合GLP或OECD指南）結果均呈陽性，還應進一步考慮制劑的毒性問題。其次，在實驗動物研究方面，IARC未評估歐盟同行評議采用的5項小鼠試驗中的3項和9項大鼠試驗中的3項，IARC和歐盟對動物致癌試驗結果的統計分析和對歷史對照數據的使用及解讀也不同。由于配對比較研究缺乏統計學意義，多個動物研究缺乏一致性，發病率僅在達到或超過極限劑量時略有增加，缺乏癌前病變和/或處于歷史對照范圍內，絕大多數專家確認草甘膦在大鼠或小鼠中沒有致癌證據。人類流行病學研究方面，大多數專家得出草甘膦制劑與非霍奇金淋巴瘤關聯證據非常有限的結論。草甘膦與癌癥之間的因果關系或明確的關聯關系總體沒有定論。

    2015年EFSA根據歐盟第（EC）1272/2008號法規得出與IARC相反結論，草甘膦不太可能對人類造成致癌危害，且證據不支持按現有標準進行致癌分類。2017年歐洲化學品管理局（ECHA）風險評估委員會也做出結論，現有的科學證據不符合將草甘膦歸類為致癌物、誘變劑或生殖毒物的標準。

    5、啟示

    從草胺膦案例看，農藥致癌性分級與評估是一項復雜艱巨的任務，致癌分級標準和原則，被評估試驗或數據范圍，統計方法的選擇及對結果生物學意義的解讀等都會對評價結論產生影響。

    5.1  危害與風險

    從致癌分級的角度比較發現，IARC將草甘膦劃分為“2A組，很可能對人類致癌”是基于危害識別做出的結論，即草甘膦是否具有引起人類癌癥的固有屬性。由于人類對某種物質的暴露水平可能普遍偏低，以及人群暴露水平的未知性，即使在人類致癌風險很低的情況下，IARC也會通過評估確定一種物質是否為癌癥危害。IARC不審查其他機構考慮的定量風險特征，將劑量-反應關系外推到現有數據之外（例如暴露水平很低或從實驗動物推導到人）也不在其研究范圍。

    然而，除IARC以外的其他機構基于致癌性的風險評估，一般都將確定某物質引發人類癌癥風險程度的大小作為致癌分級評估的目的。例如，EPA雖然將草甘膦歸為“不太可能對人類致癌”的化合物，但其依據可以是“有力證據表明，致癌作用不太可能在低于規定的劑量范圍下發生”。該分級考慮了劑量或暴露水平的因素，一定程度導致了與IARC最終結論的差異。又如JMPR認為草甘膦不可能通過膳食攝入對人類產生致癌風險，該結論也是強調了風險而非危害。EFSA則既從風險的角度表明“草甘膦不太可能對人類造成致癌危害”，又說明了現有證據不支持對其致癌屬性進行危害分類。

    5.2  機制研究

    5.2.1  MOA與有害結局路徑（adverse outcome pathway, AOP）

    EPA采取證據權重的方法來確定物質致癌性，并強調對腫瘤發生過程中MOA的理解。MOA是一個廣泛使用的研究物質致癌機制的方法，該方法將物質暴露與不良反應之間的過程細分為一系列假設的關鍵事件。本世紀初，這種基于途徑的方法又進一步發展成最新的AOP概念框架。MOA與AOP都要求用證據權重的方式來總結評估研究數據，使其能透明、有效地用于決策。

    AOP描述了從直接分子起始事件發展到與風險評估相關的，有機體生物學水平有害結局之間合理關聯的現有知識。它將毒性事件按發展過程分為分子起始事件、關鍵事件和有害結局三類，并強調用邏輯推理來確定這些毒性事件的前后關系。AOP概念彌補了術語作用機制和作用模式MOA的不足。作用機制是對導致有毒結局的一連串事件的完整詳細理解，然而實踐中通常僅用來描述起始事件和有害結局間部分生物反應。MOA雖然能幫助理解起始事件與有害結局間的主要或一些聯系，但很少與二者都結合起來，對比之下，AOP更強調從分子、個體乃至種群水平對各個毒性事件的推演。完全開發的基于機制的AOP將滿足作用機制的定義；如果機制細節未知，則AOP可視為與MOA概念類似。

    然而，構成MOA和AOP共同理論基礎的假設關鍵事件，本質上受限于當前對疾病過程的理解。隨著生物知識的發展，假設的關鍵事件和MOA/AOP可能被證明是不正確或不完整的。將過多資源集中在一種偏好機制的研究分析上，會不可避免排斥其他數據，從而導致偏差。

    5.2.2  致癌物KCs

    IARC采取致癌物KCs的方法對致癌機制進行評估，該方法以人類致癌物的10種KCs作為基礎，搜索、組織和評估支持癌癥危害識別的機制證據。由于KCs是基于對已知致癌物相關特征的經驗觀察而來的，因而被認為是一種替代MOA的強大新方法。美國國家科學院在2017年發表的關于“利用21世紀科學改進風險相關評估”的報告中指出，KCs方法“避免了對特定路徑和假設的狹隘關注，提供了對機制證據廣泛而全面的考慮。目前，IARC已成功應用該方法對30多種物質的致癌性進行了評估。

    致癌物KCs評估研究也存在一些挑戰，主要是一般試驗數據，特別是來自大型毒性測試計劃的新型高通量數據通常對KCs沒有足夠的覆蓋。開發和清楚描述與每個KC相關的毒理學和生物標志終點；制定敏感和特定的KC文獻檢索詞，改善對致癌機制數據的系統搜索和評估；開發“有力”的證據實例，促進評估一致性；探索整合各KC證據的方法（例如，一個KC的證據足以導致整個癌癥危害分類的任何變化，以及是否需要其他特定KC證據）等將進一步以提高對人類致癌物鑒定水平。

    5.2.3  其他方法

    其他系統性癌癥機制研究方法還有癌癥標志研究和機制信息收集等。癌癥標志法將持續增殖信號、逃避生長抑制因子和抵抗細胞死亡等8種癌癥標志組織起來，構成理解癌癥發生發展的邏輯框架，并發現腫瘤組織通過招募正常細胞，建立“腫瘤微環境”來促進這些標志的獲得。癌癥標志法擴大了對癌癥機制的考慮范圍，但由于相關標志在致癌結束時才有明顯表現，因而可能無法完全捕捉到在癌癥發展早期或短暫發生的重要作用機制。

    綜上所述，充分了解不同機構關于致癌物的分級標準、原則和程序，掌握癌癥機制的研究方法是正確理解評估結果和開展進一步評價的必要前提，應避免從致癌分級描述的字面意義做出物質是否致癌的論斷。倪志晶等從流行病學研究、動物實驗研究和其他致癌性證據三個方面，對IARC與EPA關于草甘膦致癌性的評估報告進行了對比，指出引用的文獻不同或不同的數據分析方法導致了結論差異。對于草甘膦究竟是否具有致癌性，確切的結論還有待更多研究進行進一步探索。

    目前，我國已經建立了比較成熟的農藥致癌性毒理學試驗方法，但在致癌物分級評估領域仍有空缺。未來要繼續跟蹤國際組織、有關國家管理動態，建立機構間、政企間合作交流機制。在開展具體農藥品種致癌性評價時，廣泛收集可用數據，在充分理解致癌理論機制的基礎上，利用流行病學、統計學和毒理學等知識科學研判，為提出合理可行的農藥再評價管理措施提供可靠技術支撐。