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    100多年前德國藥物學家保羅·埃爾利希基于藥物治療的選擇性提出了靶向藥物的概念。隨著這一概念發展起來的靶向農藥，對許多人來說可能還是一個新鮮事物。在一線埋頭研究殺菌劑生物學近40年，并取得多項標志性成果的南京農業大學植物保護學院周明國教授向記者形象地介紹道：“靶向農藥就像‘一把鑰匙只開一把鎖’。是指能夠識別、瞄準特定結構的分子靶標，安全高效地防治特定病蟲草害的農藥活性化合物，或者農藥制劑。”……

    用量少 藥效好 叫人怎能不用它

    靶向農藥的生物學性能十分優越，符合綠色發展戰略。“首先，它防治的對象更加專一。”周明國告訴記者，很多人錯誤地認為什么病害都可以防治的農藥就是一種好農藥。其實，隨著農藥生物學研究的深入，科學家發現這種“萬能”農藥，更可能存在著安全性風險。首先，未來的農藥應該具有防治對象的高度專一性，可以避免誤殺其他生物，而且毒性低，對環境友好。其次，靶向農藥的藥效很好，甚至能夠特異性地防治一些產生抗藥性的病蟲草害。因為它是針對藥物分子靶標蛋白或者是靶標基因的結構特征來設計的，所以與分子靶標的親和性更好，結合力更強，活性非常高，可以大幅度減少農藥的用量。最后，針對靶標基因研發的靶向核酸農藥，還可以在有害生物的體內，或者是植物體內復制、增殖。“可能1個分子進去后，能在病菌或者植物體內復制成10個分子或者更多，從而提高它的活性和持效期。”周明國說，如果針對調控產量和營養物質形成的關鍵分子設計靶向農藥，還能夠提高農產品的產量和品質，從而增加農民收入。

    “此外，針對抗藥性分子設計的反抗性靶向農藥，還能夠防治抗藥性病蟲草害，農民不用擔心出現去年使用的一款農藥藥效好，今年就完全不管用了的情況。”周明國十分看好靶向農藥的應用前景，“靶向農藥的這些優點隨著農民對它的深入了解，相信他們會愿意使用的。”

    “使用靶向農藥也不會增加農民的成本。”周明國告訴記者，因為靶向農藥的研發成本并不高。只要科學家公布了靶標分子結構，很多研發人員就可據此開發靶向農藥，與過去研發一種新農藥相比，成功率要提高千萬倍。目前業界要合成16萬個化合物才能成功篩選出一種新農藥。而針對病蟲草真實的分子靶標來設計農藥，一般從幾十個化合物中或許就能篩選出一個理想的農藥，從而減少了研發成本。

    況且從理論上講，靶向農藥的毒理學是預知的，安全性非常高，可以減少農藥登記所需的一些安全性和毒理學評價費用。“最后，隨著科技的發展，我們將來還可以把核酸農藥直接導入到植物體內，賦予作物自身長期抗病、抗蟲的能力，這樣防治病蟲害的成本就會下降。”周明國說。

    消除了增加成本的疑慮，那農民何時才能隨時在市場上買到靶向農藥呢？“我相信這一時刻會很快到來。”周明國說，目前我國農藥生物學的相關理論和技術研究積累，已經為靶向農藥發展奠定了堅實基礎，非常有利于靶向農藥大規模投放市場。但這一目標要想盡快實現，還需要相關體制、機制的保障。相比于治療腫瘤的靶向藥物從進入市場到大規模使用花了20年的時間，靶向農藥經歷這一過程所耗費的時間肯定是會大大縮短的。

    發現難 解析難 逐一破解有對策

    “當前，我國在靶向農藥的基礎理論研究方面，已經達到了國際上的先進水平，某些方面甚至處于領先地位，但是在創制靶向小分子農藥方面，由于缺少生物學理論指導，與跨國公司相比還有一定差距。”周明國說，近幾年，全世界每年大概有10個左右的新型農藥投放市場，而且安全性好、選擇性強、活性高。雖然我國近年也開發了許多新農藥，但是在國內外市場上的份額還不夠多。至于靶向核酸農藥的研發，目前國內外都處于起步階段，在同一個起跑線上。

    為了將來我國在這一領域的研究不落后于人，我們還有許多難題需要克服。比如目前有價值的分子靶標數量非常有限，繼續挖掘新的靶標十分重要。“但是現在發現有價值的新靶標越來越難，因此我們需要拓寬靶標的研究范圍。”周明國說出了解決之道，要改變過去僅僅研究能殺死或者抑制有害生物生長、發育的靶標研究思路，拓展研究有害生物致害及生長發育的重要代謝途徑中的關鍵分子靶標。“比如我們實驗室在研究呼吸鏈的過程中發現了一些關鍵靶標，通過干擾它們，可以減少60%～80%的農藥用量。”周明國說。

    對有害生物農藥分子靶標的結構解析，目前也存在著很大困難，尤其是植物病原菌和植物中潛在的農藥靶標蛋白含量極低，而且不穩定。“過去大家傾向于做模式生物的研究，因為技術比較成熟，相對容易。但是生物分子在不同物種中存在分化，模式生物的分子靶標對于設計防治有害生物的農藥來說，實用性較低。”周明國指出，目前隨著分子生物學技術的高速發展，我們可以及時地吸收和采用，或創新一些最先進的分子生物學技術，用于農業有害生物的靶標研究。靶標與藥劑結合的單個位點容易變異，產生抗藥性，從而影響藥物的使用壽命，甚至影響藥物研發的積極性。因此，我們可以把靶標蛋白結構解析出來，明確影響藥效的氨基酸位點。如果發現一個靶標有多個藥劑結合位點，就可以根據這些位點在靶標上的距離，和它們的一些物理結構或是化學特性，設計新型靶向藥物。這種新型靶向藥物與靶標的結合就不是單個位點結合，而是多個位點結合，或者以面結合了，這樣就可以大幅度提高小分子化合物與靶標的親和力或結合度。不僅能提高活性，同時還可以減少抗藥性的發生風險。

    另外，目前我們在靶標與藥劑結合的特異性，或是精確性方面的理論還比較少。“一方面我們要大量借鑒分子生物學的研究成果，提高對分子之間高度特異性和精確性相互作用的認識。”周明國說，另一方面我們也要提高化學分子設計和合成的理論與技術。比如我們可以設計雙鏈RNA，看它如何來干擾靶標基因，或者解析一些藥物在植物體內代謝行為變化的機制。這些研究可以指導提高靶向農藥安全性和有效性的技術研發，促進靶向農藥的發展。

    最后，我國的農藥行業正在從過去的仿制農藥向創制農藥轉變，但是研發體制卻依然停留在生物學家、化學家等“各自為政”的階段。目前西方發達國家基本上是生物學家、化學家、環境科學家三方共同合作研發新農藥。“靶向農藥發展需要多學科合作，希望國家有關部門可以建立相應的科研合作激勵機制。”周明國呼吁道，但是靶向農藥的研發牽扯到技術專利權等利益回報的分配問題，不同單位之間互相合作確實存在難度，或許以一種企業的形式來做會比較容易。

    抓機遇 順趨勢 搶占鰲頭看今朝

    作為殺菌劑生物學領域的領軍人物，周明國擁有多項重量級研究成果。他帶領團隊研究發現了極其重要的殺菌劑新靶標肌球蛋白和β2-微管蛋白，揭示了不同位點氨基酸與藥劑的親和力及變異規律，研發了抗藥性早期預警技術和相應靶向農藥的增效減量大規模應用技術，為控制稻麥鐮刀菌病害及毒素污染，延緩抗藥性的產生做出了重要貢獻，并因此獲得了2018年和2012年國家科學技術進步二等獎和第十三屆光華工程科技獎。最近，周明國團隊又解析了小麥赤霉病菌的殺菌劑分子靶標，在140年的世界殺菌劑發展史上，首次揭示了植物病原菌與殺菌劑相互作用的靶標分子結構特征，從而為靶向農藥的設計和研發提供了堅實的理論基礎。

    此外，周明國團隊為靶向核酸農藥盡早進入市場開展了開拓性研究。他們最近研發了兩種活性很高，能夠反抗藥性的雙鏈RNA核酸農藥，在實驗室和溫室表現了良好的防治病害效果，并在國際上首次探明了靶向核酸農藥進入植物體和有害生物的障礙所在，闡明了靶向核酸農藥能否在植物體內增殖和保持較長藥效期的決定因子，為將來突破這些技術障礙指明了方向。

    周明國表示，團隊將繼續針對我國農業生產實際需求展開研究，瞄準未來靶向農藥的兩大重點發展方向——靶向小分子化合物和靶向核酸農藥展開研究，并與其他領域的科學家合作研發。“我們的研究方向和成果要提前5～10年預示社會需求，只有把握未來農業發展方向，了解將來我們到底需要什么樣的農藥，才能引領農藥科學發展。”周明國的話讓人感受到一個科學家的使命感，“靶向農藥是未來新農藥的發展方向，希望我們國家能夠把握農藥向靶向農藥發展的歷史必然趨勢。在新農藥的創制上，我們已經有一些落后于國際水平的地方。但是，在我國靶向農藥有些領域跟西方發達國家處于同一起跑線的形勢下，我們要抓住生物技術推動農藥跨代發展的機遇，爭取在新一代靶向農藥的發展上有自己的歷史位置。”