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    眾所周知，農藥在農業應用中的作用十分重大，那我國農藥創制，真正該關注的是什么？為此，《農藥市場信息》傳媒近日有幸對劉長令教授做了專訪。

    01、“我國的新農藥創制有機會趕超國外”

    《農藥市場信息》傳媒：我國的農藥創制經歷了漫長的發展階段，請您簡要介紹一下我國農藥的創新發展歷程。

    劉長令教授：我國農藥的研發創新工作始于1960年代初，在《專利法》出臺之前基本上都是以仿制為主，經過科研人員的努力，先后研發出了多菌靈、井岡霉素、殺草安、乙蒜素等，這些都是大家比較熟悉的產品，但是從化學結構上來看與以前開發的一些化合物結構基本一致。《專利法》實施后我國農藥研發慢慢由仿制轉向創制。如南開大學李正名院士發明的除草劑單嘧磺隆，解決了谷子田重要雜草的防治難題，是我國首個獲得中國發明專利的農藥品種，也是首個除草劑品種。我們團隊發明的殺菌劑氟嗎啉的研發成功，成為我國首個含氟農藥品種，也是首個同時獲得中、美、歐發明專利的新品種農藥。到目前為止，我國自主創制并獲得登記的農藥新品種已有50余個，且近年來涌現出了一批重要綠色創制新品種。總體來說，我國農藥創制體系在不斷完善，創新能力和競爭力也在不斷增強，正逐步邁進農藥創制國家的行列。

    《農藥市場信息》傳媒：請您談談對我國新農藥創制的看法，您認為我國的新農藥創制有哪些優勢和不足？

    劉長令教授：根據我在新農藥創制工作的實踐和經驗，可以將新農藥創制分為六個創新階段：

    第一階段是研究已知化合物，甚至是已知活性的化合物，找到其不同性能或者新用途，或利用已知中間體作為活性成分。

    第二階段是在專利范圍內化合物進行選擇性發明，研發出“me too”或是“me better”新藥，如氟嗎啉，效果尤其是治療活性比已有產品好。

    第三階段是研制專利范圍外化合物，研發出“me too”新藥，如丁香菌酯在蘋果樹腐爛病、水稻紋枯病、玉米大斑病、柑橘瘡痂病等方面，防治效果確實比已有產品好，但對其他病害防治的優勢并不明顯。

    第四階段也是研制專利范圍外化合物，研發出效果比別人更好的新藥，如我們研制的除草劑1604、殺菌劑1602屬于這一階段的品種。

    第五階段是自主研發出全新結構新藥，但其作用機理不一定是新穎的，如三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑的研制。

    第六階段是自主研發出全新結構及全新作用機理新藥。如甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑、磺酰脲類除草劑等的研制。

    我國在1985-2010年期間創制的新農藥品種多處于1～3階段，許多品種都是經過“me too”的途徑獲得，真正屬于原始創新的結構偏少，競爭力比較薄弱；但通過近10年的飛速發展，我國農藥創制進步很大，已取得一些突破。而國外一些農藥巨頭在新藥創新方面實力強大，技術水平高，他們研究大多處于第4～6階段，因此他們研發的化合物結構新，效果好，性價比優勢顯著。

    我國新農藥創制與國外相比具有如下特點：

    首先，我國的新農藥創制起步較晚，時間也短，因為專利法1985年才實施，與國外公司相比，基本上還處于一個初級階段，還有很大的發展進步空間；而國外創新技術相對比較成熟，想再有所突破也是很不容易的事。雖然我國農藥創制歷史短、經驗欠缺，但我們有敢于創新、不怕失敗的精神。

    其次，我國科研人才多，這也是推動創新的源動力，有了人才就有了未來。

    第三，國外公司一般都是針對世界市場進行研究，而我國的一些重大病蟲草害發生情況與國外不同，如赤霉病以前在我國發生偏輕，隨著氣候變化，現呈現加重的趨勢；我國水稻種植面積也很大，而美國水稻種植面積比較小，這就是我們特殊的地方，我們可以重點去研究。國外公司一般不會針對一個國家的個別問題或特殊情況去深入研究，他們一般都是針對世界市場，水稻屬于小市場，在我國卻是大市場。

    第四，一般國外公司研發一個創新農藥投入往往很大，這樣就會導致投入市場成本高、價格貴，相應也會影響到大范圍的推廣使用；因此如何根據不同靶標、不同病蟲草害，研制出更適合我國農業環境的價廉物美的藥劑是我們研發人員應該考慮的課題，要農民用得起。

    因此，我們要轉變理念，提高標準，研究時就考慮到性價比，考慮到毒性，考慮到知識產權，考慮到市場，再加上我們的篩選體系以及以市場為導向的研發體系繼續完善的話，我國的新農藥創制仍有機會趕超國外。

    02、“堅持做原創性的農藥創制研究”

    《農藥市場信息》傳媒：大家都知道，新農藥創制過程十分艱難和復雜，您能談一談這個過程中有哪些感受和體會以及重要的發現嗎？

    劉長令教授：創新是一件很不容易的事情，要想將創新做好，必須付出很大的努力。但創新需要打破常規。在我去美國羅門哈斯和陶氏益農那段科研生涯中，對我的創新理念有很大影響。

    1995年7月至1999年7月我先后四次合計17個月在美國羅門哈斯公司進行新農藥創制方面的合作研究，我個人從羅門哈斯學到的創新理念就是不要做專利范圍內的化合物。

    2004年4月至7月我在美國陶氏益農進行新農藥創制方面的合作研究，我在陶氏學到了就是不做別人相同結構的化合物，要做就做具有新穎結構的化合物。另外在陶氏還學到團隊工作也是分階段的，需要集中力量集思廣益，工作也要認真仔細。仔細觀察，仔細研究每個現象，可能偶然就會得到新東西。

    我國現在登記管理制度也變了，取消了臨時登記，導致上市時間拖后。現在登記一個產品大約需要2800萬元，一個產品的研究費用差不多也要兩三千萬，如果再加上生產投資等，合計接近1億元，成本增加了不少，因此再開發一個和別人結構相同的化合物價值不大。我是1994年研發出氟嗎啉的，現在來看該化合物的合成方法很簡單，但當時的研發過程并不簡單。

    因此我們現在要轉變觀念，與時俱進，要高標準。只有高標準，才能研制出符合如下5要素的新農藥品種“安全性高、效果好、成本低、專利權穩定、市場潛力大”。

    如何做，才能研發出符合上述5要素的新品種？

    一是考慮成本和安全性，即選用便宜易得、安全環保的原料和中間體。二是需要化學結構新穎。設計現有專利保護范圍之外的新農藥分子或新結構的化合物。三是確保低制造成本。利用常規的化學反應合成新化合物。四是發現新的先導化合物。對合成的新化合物按照市場需求的靶標進行篩選，并經初步毒性，選出值得進一步研究的先導化合物。五是確保先進性和實用性，候選化合物。經多輪“設計-合成-測試-分析”等優化研究，篩選出高安全性和活性的化合物，作為候選化合物，進入開發階段。進入開發階段的化合物，將按照常規程序進行，最后獲準登記、實現產業化。

    《農藥市場信息》傳媒：我們都知道，您的團隊開辟了一種農藥創新研究方法，那就是中間體衍生化法用于新農藥創制，并研發出氟嗎啉、丁香菌酯、唑菌酯、除草劑1604、殺菌劑1602、殺蟲劑1606等產品。其中氟嗎啉、丁香菌酯、唑菌酯這些創制產品都已經上市并深受農戶喜愛，您能否介紹一下中間體衍生化法的優勢所在？

    劉長令教授：新農藥創制與醫藥相似，都屬于原始創新，具有難度大、周期長、成功率低等特點，雖然農藥很多創新方法是根據醫藥來的，但我認為從作用位點或者受體或者酶層面搞新農藥創制難度更大，因為病蟲草害種類繁多且變異快，很難弄清楚受體結構，可能還沒弄明白它就變異了，還有農藥在具體應用時，從噴灑到最后起作用的過程非常復雜，往往離體酶水平活性很好，活體測試時，就沒有活性。比較實用的方法是活體篩選，立竿見影，先找到好的化合物，然后再去找機理，這樣就相對容易。這與醫藥不同，也是農藥創新的優勢，可以直接進行活體篩選，而醫藥只能從體外酶水平（離體）進行研究，然后體內（活體），最后臨床。還有與醫藥不同的是，農藥不僅僅要考慮哺乳動物的安全性，還必須要考慮生態環境安全性。

    對新農藥創制而言，不管采用何種創新方法，只有以市場需求為導向，在研究之初，或者在綠色農藥分子設計之時，同步考慮開發，才能確保大幅度提升具有“安全性高、成本低、專利權穩定、效果好、市場潛力大”的新農藥品種的成功率。因為這5個要素幾乎都與化合物結構有關，而化合物結構則是在分子設計時就確定的。經過20多年的研究實踐，我們總結出了一種新農藥創制的核心技術——中間體衍生化方法，它是以市場需求為導向、在逆合成分析和基于片段藥物分子設計的基礎上創建的新農藥創制方法。該法不僅可以打破國外壟斷，而且大幅度提高新農藥創制的效率和成功率，縮短開發周期，降低研發成本，在實際應用中還被證實具有普適性。

    相信中國農藥從仿制大國走向創制大國，中間體衍生化法不僅會得到重視，而且一定能起到重要的作用。

    《農藥市場信息》傳媒：從當前我國新農藥創制方面取得的成果看來，我國自主研發產品市場占有率偏低，您認為我國自主研制的農藥品種如何加速產業轉化？

    劉長令教授：到目前為止，中國農藥創制品種僅有50余種，因效果或性價比等因素，大面積推廣應用的也就10多種。所以說，農藥的研制一定要切合我國農民的實際需求，產品再好，如果農民用不起，這絕對不是研究的初心。而實際上我們研發的很多產品因成本高、性價比不過關、或者市場潛力有限，總之是因研究開發脫節，在研究時沒有完全考慮上述5要素，因此導致很多化合物被束之高閣，不能真正產生經濟效益。

    另外我國亟需建立一個為農民服務的產學研相結合的平臺體系，這將是很有意義的一件事。

    03、“創新不只是一瞬間的頓悟，更是一輩子的堅守”

    《農藥市場信息》傳媒：您在研發創制過程中有沒有什么難忘的經歷或故事？

    劉長令教授：做創新研發一定要堅持到底，只要你不放棄，愿意去嘗試去挑戰，有時也有錯誤導致成功的事情發生。

    如日本史上最年輕諾貝爾化學獎得主、諾貝爾史上學歷最低得主田中耕一就是在一次工作中，不小心操作失誤，把甘油倒入鈷試劑中。因為覺得鈷試劑挺貴的，丟了怪可惜，從小就習慣勤儉節約的他，決定將錯就錯，把測試進行到底。沒想到竟然使生物大分子相互完整地分離了，也因此獲得了諾貝爾化學獎。

    神奇的是，我在剛剛進入實驗室的時候，也遇到過類似的事。有一次做實驗加料時，本來應該加15毫升鹽酸，后來錯加成15毫升酒精，結果實驗反而成功了。還有關于嘧啶胺類殺菌劑SY-1602的研發成功也是一個意外的收獲，這類化合物1997年就開始研究，當時僅僅是做中間體，沒有做嘧啶胺類化合物。后來是2001年和陶氏合作一起研發，因為彼時還沒有形成中間體衍生化法，在未知毒性很高的情況下，前后做了很多嘧啶胺類化合物，后來發現這類化合物急性經口毒性很高，但由于大多數化合物生物活性都很好，最終采用中間體衍生化法，2007年至2014年8年間合成20小類，3代結構的迭代升級，成功攻克了困擾農藥行業近半個世紀的世界性的嘧啶胺類化合物高毒性難題。田間試驗結果表明，殺菌劑SY-1602對霜霉病、白粉病、靶斑病等效果顯著優于眾多商品化產品，此外，性價比優勢也非常顯著，如防治霜霉病方面其性能好于氟嗎啉3~5倍，而成本很低，和氟嗎啉差不多，目前正在產業化開發中。據相關統計，全球霜霉病相關市場約15億美元，白粉病相關市場約20億美元，為嘧啶胺類殺菌劑的市場開發提供了廣闊的天地，SY-1602作為高效低毒且具備性價比優勢的嘧啶胺類殺菌劑（1602的急性經口毒性比食鹽的還低），未來前景值得期待。

    如果之前被告知此類化合物毒性很高，說不定我們就不會繼續研究了。化合物的毒性也是由化合物結構決定的，只要改變結構，性能就會變化，這也間接說明了中間體衍生化法在新農藥創制中的意義所在。因此，通過這個研發故事也說明，只要你愿意嘗試，不輕言放棄，好多困難的事情最終都是可以解決的。

    《農藥市場信息》傳媒：您對目前我國農藥科研狀況以及年輕研發人員有什么好的建議？

    劉長令教授：首先，我們要知道，原始創新就是從0到1的過程，創新成功率很低，而農藥的篩選就是不斷試錯的過程，做這一行要10年以上才有機會成功，也可能一輩子都沒有科研成果，但是千萬不能因此而氣餒，或者放棄研發。年輕人一定要樹立遠大的理想，牢記失敗是成功之母。

    其次，我認為做事認真仔細很重要，原始創新需要不斷學習并牢記5點：多看、多記、多想、多做、多總結。勤奮是一切的基礎，科研是公平的，只有勤于思考，勤于實驗，勤于付出才會有收獲。但是也要合理平衡，有的放矢，畢竟健康的體魄才是一切的基礎。

    再者，我們還要認識到，農藥是公眾非常關心的邊緣科學，其創新更屬于多學科交叉的復雜系統工程，其研發必須考慮到生態環境問題；它需要我們研發者對公眾、社會負責任；農藥研發還必須考慮農戶的需求，為農戶著想，要研發農民用得起的新藥。

    中國農藥的發展前景廣闊，但任重而道遠。期待中國農藥創制科研工作者能抓住機會，與時俱進，高度重視化合物創新，重視性價比，同時采用科學的方法，不斷提升中國新農藥的創制水平和成功率。

    后記：作為行業的領跑者，劉長令教授用他極致的熱愛，書寫了屬于自己農藥創制路上的傳奇故事，也積極推動著中國農藥制造到中國農藥創制的轉變。他也期待未來我國農藥科研人員能夠創制出更多更好的農藥產品，服務中國乃至全世界農民。