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    新煙堿類化合物對許多重要害蟲具有較高的活性并且用途廣泛，是全球最重要的化學殺蟲劑之一。它在120多個國家登記，作為葉面、土壤以及種子處理劑等主要用于刺吸式口器害蟲以及多種鞘翅目、雙翅目和鱗翅目害蟲的防治，而且防效高。新煙堿類化合物是昆蟲煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的選擇性激動劑，nAChR是昆蟲中樞神經系統中的一種五聚半胱氨酸-環（Cys-loop）配體門控離子通道。國際殺蟲劑抗性行動委員會（IRAC）的殺蟲劑作用機理分類方案將7種商業化的新煙堿類化合物歸為第4A組（nAChR激動劑）。第一個新煙堿類化合物是1991年上市的吡蟲啉，隨后1995年烯啶蟲胺和啶蟲脒上市，還有4個產品，如1998年上市的噻蟲嗪（圖1）。從銷售額看，2014年新煙堿類殺蟲劑的市場占全球殺蟲劑的25%以上；2012年噻蟲嗪、吡蟲啉和噻蟲胺3個品種的銷售額占新煙堿類殺蟲劑總銷售額的近85%（圖2）。新煙堿類殺蟲劑的主要使用地區有拉丁美洲、亞洲和北美（75%），而歐洲占全球總銷售額的11%（圖2）。使用量的增加不可避免地加重了新煙堿類化合物的抗性選擇壓力。本文介紹了全球許多重要害蟲對新煙堿類殺蟲劑的抗性現狀，重點介紹了抗藥性的生物化學和分子機制，以及2005-2015年有關新煙堿殺蟲劑抗性的研究進展。

    新煙堿類農藥的抗性問題：從機制到田間失效

    首次關于新煙堿類抗藥性的報道發表于1996年，文章報道了吡蟲啉對西班牙溫室中的棉粉虱種群的防效降低。此后，有500多篇關于新煙堿類殺蟲劑抗藥性問題的論文（SciFinder?2014，美國化學學會）（圖3）發表。其中很大一部分是關于對吡蟲啉的抗性問題。節肢動物抗藥性數據庫列出了330多例關于吡蟲啉的抗藥性事件；其次是噻蟲嗪的抗性事例，約130件；再次是約50件啶蟲脒的抗性事例。而且隨著時間的推移，對新煙堿類殺蟲劑產生抗藥性的節肢動物種類不斷增加（圖4）。然而，大多數抗新煙堿類殺蟲劑的事例（所有化合物的組合）都與煙粉虱有關，其次是桃蚜、棉蚜和褐飛虱。新煙堿類殺蟲劑的其他靶標害蟲（APRD中至少有10個確定的抗藥性事例）有家蠅、科羅拉多馬鈴薯甲蟲和溫室白粉蠅（圖5）。在下面的章節中將分別討論這7個靶標物種，并將其他10個以下報道事例的靶標種群放到一起進行討論。

    1 煙粉虱

    煙粉虱是一種具有高度破壞性和入侵性的刺吸式口器害蟲，通過直接取食、蜜露排泄（作為煤污病病原菌的營養來源）和傳播大量植物病毒等方式危害植物。最近，根據DNA測序的系統進化樹分析，發現了不少于24種的煙粉虱隱種及形態上不可區分的煙粉虱生物型。然而，為害農作物的主要種群是兩種廣泛分布的煙粉虱生物型——煙粉虱MEAM1隱種[Bemisia tabaci （Gennadius） Middle East-Asia Minor 1，又稱煙粉虱生物型B]和煙粉虱MED隱種[Bemisia tabaci （Gennadius） Mediterranean，又稱煙粉虱生物型Q]。兩種生物型都對包括新煙堿類化合物在內的多種殺蟲劑產生了抗藥性。多個地理區域的B型和Q型煙粉虱對新煙堿類殺蟲劑產生了抗藥性，特別是對吡蟲啉產生抗性。煙粉虱對新煙堿類殺蟲劑的耐藥率一般超過1000倍，所以用新煙堿防治煙粉虱效果不好。

    煙粉虱對新煙堿類殺蟲劑的抗性主要是其微粒體單加氧酶解毒作用增強所致。最近發現在B型和Q型粉虱中，一個單一的、組成性過表達的細胞色素P450 CYP6CM1基因序列與吡蟲啉抗性高度相關。CYP6CM1的表達揭示了其通過對吡蟲啉的咪唑啉環5位的羥基化使吡蟲啉解毒，但其不能代謝其他新煙堿類化合物，如啶蟲脒等。棉花煙粉虱對吡蟲啉的抗性具有蟲齡特異性，并與CYP6CM1在不同生育期的表達相關。最近研究表明，CYP6CM1還通過羥基化對吡蚜酮（一種具有不同作用方式的殺蟲劑，其化學性質與新煙堿類化合物截然不同）進行解毒。這些結論為研究煙粉虱對新煙堿類化合物與吡蚜酮的交互抗性奠定了分子基礎。表達CYP6CM1的轉基因黑腹果蠅對吡蟲啉的敏感性較低，這為CYP6CM1在煙粉虱對吡蟲啉抗性中所起的作用提供了進一步的證據。下一代測序（RNAseq）進一步揭示了抗新煙堿類殺蟲劑（如噻蟲嗪）的煙粉虱群體過度表達的解毒基因的多樣性。對煙粉虱抗噻蟲嗪的另一項研究也揭示了CYP6CM1的階段特異性表達，并且發現了其他解毒酶的作用，如谷胱甘肽S-轉移酶。盡管其他細胞色素P450基因，如CYP4C64等，也被發現在新煙堿類殺蟲劑抗性煙粉虱中過度表達，但主要起作用的P450基因仍是CYP6CM1。目前尚無煙粉虱nAChR亞基靶點突變的報道。

    2 桃蚜

    桃蚜是全球重要經濟害蟲。桃蚜對新煙堿殺蟲劑的反應與其他害蟲不同，其他害蟲在暴露于新煙堿類化合物數年后敏感性才下降，而桃蚜在此類殺蟲劑商業應用之初，即有桃蚜對吡蟲啉的敏感性出現了差異性降低（雖然降低幅度�。┑膱蟮�。認為這是由某些桃蚜種群在以煙草為食時產生的對煙堿的耐受性所致，這種抗藥性已被歸因于單一P450（CYP6CY3）的過度表達引起。來自英國、希臘、非洲南部和日本的一系列蚜蟲無性系暴露于不同濃度的煙堿（和新煙堿類化合物）后的存活率與CYP6CY3 mRNA表達水平呈正相關。重組CYP6CY3酶在Sf9昆蟲細胞中的表達表明，它能有效地將煙堿和兩種新煙堿類化合物（吡蟲啉和噻蟲胺）代謝為毒性較小的代謝物。過度表達可能是由于啟動子區的修飾和CYP6CY3結構基因的擴增，一些克隆片段具有多達100個拷貝。因此，與一般由化學防治所誘導的蚜蟲抗藥性產生的情況不同，桃蚜對新煙堿類化合物的抗藥性是由于桃蚜進化中對寄主植物的適應以及寄主范圍擴大而使得這一靶標種群預先具備抗藥性的一個罕見例子。目前尚不清楚CYP6CY3介導的抗性在多大程度上發生或已經傳播到非煙草適應的桃蚜種群中。這種抗性的發生有可能是不同桃蚜種群之間的基因流動導致，也有可能是后來由新煙堿類農藥本身誘導選擇產生。

    最初將CYP6CY3與抗藥性聯系在一起的微陣列研究也顯示了一些編碼角質層蛋白的ESTs基因在抗藥性無性繁殖種群中表達上調，這表明通過增加角質層的滲透性可協同加強解毒作用以確定抗性表型。CYP6CY3過度表達的無性繁殖種群中存在額外機制的進一步證據來自酶抑制劑對抗性的不完全抑制，飼喂和接觸生物測定中抗性的差異表達，以及放射性標記吡蟲啉的體內滲透測定。然而，基于降低滲透性的抗藥機制如果沒有一個明確的指標來標記和衡量，就不可能單獨或與不同水平的CYP6CY3過度表達一起量化其對抗藥機理的重要性和貢獻。

    受體-放射性配基結合分析和nAChR亞基基因的核苷酸序列分析也被用來研究桃蚜新煙堿類化合物靶點抗性發生的可能性。這些研究嘗試結果都是否定的，直到2009在一個新煙堿類化合物明顯失去防控效果的桃園中收集到一個桃蚜無性繁殖種群（稱為FRC）。FRC的抗性明顯高于以前研究的任何一個無性繁殖種群。采用點滴法進行吡蟲啉和噻蟲嗪的生物測定中，其在可應用的最高劑量下的存活率太高，以至無法量化抗性。CYP6CY3在FRC中的過表達水平與之前研究的抗性種群相似，但另外，nAChR亞基基因的測序發現β1亞基的loop D區域存在位點突變，導致一個精氨酸被蘇氨酸替代（R81T）。已知β1的loop D在天然配體乙酰膽堿和合成新煙堿類化合物的結合中發揮作用，并且R81殘基已通過同源性模型明確地闡明其調節新煙堿類化合物的結合的作用。事實上，與昆蟲中普遍存在的精氨酸相比，在大多數脊椎動物受體中的蘇氨酸殘基被認為是新煙堿類化合物發揮選擇性毒性的主要決定因素。因此，很明顯R81T直接導致了靶標對新煙堿類化合物抗藥性水平的提升，而這一抗性水平在以前的桃蚜中是沒有記錄的。這是第一個被證實的因靶點基因突變而導致新煙堿類殺蟲劑田間防控失敗的案例。

    PCR的診斷方法表明，當前R81T突變種群的分布沿西班牙南部，到法國南部，再到意大利北部和中部呈帶狀延伸。這種分布與桃樹及相關作物的種植保持密切一致。廣泛的監測未能發現其在歐洲更北部地區的存在，盡管這些國家（如英國等）的蚜蟲控制仍然廣泛依賴新煙堿類殺蟲劑。桃蚜生活周期從歐洲南部的全周期到北部的非全周期的過渡似乎限制了突變從其起源點傳播及在新地方定殖的能力。這一假設有待進一步研究。

    3 棉蚜

    棉蚜與桃蚜一樣，具有高度的雜食性和悠久的殺蟲劑抗性歷史。它的寄主植物（包括瓜類蔬菜、棉花和茄科作物等）經常被密集施用新煙堿類殺蟲劑。盡管最近才得到證實，但現在看來棉蚜對這些產品的抗藥性地理分布已經很廣泛。澳大利亞和美國對棉蚜的系統監測表明，隨著種子處理和葉面噴施對新煙堿類殺蟲劑依賴程度的增加，棉蚜對煙堿類殺蟲劑的敏感度暫時性下降。澳大利亞棉花昆蟲的鑒別濃度分析和全劑量反應試驗顯示2006年7月至2008年9月昆蟲的抗性因子逐漸發生變化。在最近一季中啶蟲脒、噻蟲嗪和噻蟲胺的抗性因子最高分別為6.4倍、22倍和6倍。這一趨勢在2009-2010年繼續延續，當時96%的樣本發現了抗藥性個體。為了應對棉蚜抗性藥性的發展，有人建議避免以葉面噴施新煙堿類殺蟲劑的方式防治棉蚜。但由于新煙堿類殺蟲劑在控制其他害蟲（包括粉虱類和蝽類）方面的持續重要性，這一做法難以奏效。

    2008年至2011年對美國南部棉花種植區報告的新煙堿類殺蟲劑藥效降低的棉蚜種群監測結果顯示，4年來噻蟲嗪的LC50在48倍左右，對至少一次葉面施用新煙堿類殺蟲劑的農田來說抗性偏高。有趣的是，在葉片浸漬法生物測定中暴露48h后的抗性因子比72h后的抗性因子高得多，盡管兩者抗性與田間處理歷史之間的廣泛關聯都很明顯。

    澳大利亞和美國的抗性機制尚待闡明。而在東亞，有越來越多的證據表明R81T靶位存在與桃蚜相同的氨基酸替代。2012年從韓國6個地點采集的棉蚜對吡蟲啉、啶蟲脒和噻蟲胺的最大抗性分別為1500倍、2600倍和14000倍。更值得注意的是，2011年采集的經實驗室篩選的吡蟲啉抗性品系（IMI-R）對吡蟲啉、啶蟲脒和噻蟲啉的抗性系數分別達到36000、69000和285000。使用增效劑和酶分析進行的生物測定未發現IMI-R中的解毒作用比敏感品系有增強的跡象，而全長克隆顯示2012年采集的5個田間種群及IMI-R的β1nAChR亞基中存在R81T。2009年在中國山東省采集的一個原始敏感品系經吡蟲啉實驗室篩選6代，最終對該化合物產生了66倍的抗性。對6α和β1亞基的克隆再次表明R81T存在于后者中。

    這兩項研究都表明R81T是新煙堿類抗藥性產生的唯一重要原因，兩者之間的一個顯著差異就是抗性因子的大小：在韓國，吡蟲啉的抗性因子高達36 000倍；而在中國，所選品系的抗性因子僅為66倍。一種解釋可能是兩者采用的生物測定方法不同：前者將未經處理的蚜蟲放在預先用試驗溶液浸泡并晾干的葉片上，而后者將葉片和無翅蚜皆用試驗溶液處理。使用這兩種方法進行的并排試驗將有助于揭示暴露途徑在影響抗性性狀表型表達方面的重要性，正如在比較桃蚜的全身和局部施用方法時已經證實的那樣。R81T在桃蚜和棉蚜中的平行出現具有進化意義，并再次強調了靶點突變的有限范圍，這些突變在保持正常受體功能的同時對新煙堿類化合物產生了明顯的抗性。

    4 褐飛虱

    褐飛虱是全亞洲最重要的水稻經濟害蟲，它通過直接取食后傳播水稻病毒危害水稻。對褐飛虱的控制在很大程度上依賴于合成殺蟲劑的使用，褐飛虱對所有已用殺蟲劑都產生了抗藥性。第一個新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉在20世紀90年代初被用于防治褐飛虱，它有很好的防效，且對其他殺蟲劑產生抗藥性的褐飛虱也有好的防效，故迅速成為防治褐飛虱的主力藥劑。經過10的使用，褐飛虱種群對吡蟲啉產生了抗性。目前從亞洲各地收集的褐飛虱種群廣泛存在抗性，最近報道的褐飛虱對吡蟲啉的抗性因子為600-800倍。

    據報道，褐飛虱對新煙堿類化合物的第一個抗性機制與靶位點修飾有關。對用吡蟲啉篩選35代的褐飛虱品系進行生物測定，其抗性與實驗室敏感品系相比提高了250倍以上。全身膜制備的放射性配體結合試驗顯示，抗性品系的[3H]吡蟲啉特異性結合水平顯著降低，表明存在靶點抗性機制。nAChR亞基基因的測序確定了兩個nAChR亞基Nlα1和Nlα3在保守位置（Y151S）的一個突變點，并證實了這些突變的因果關系，這些突變來自含有褐飛虱α和大鼠β2亞單位的雜交nAChRs的表達，Y151S的存在與特異性[3H]吡蟲啉結合的顯著減少有關。令人驚訝的是，自從這些發現被報道以來，這一機制從未在任何田間采集的種群中被發現。相反，一些研究間接和直接的證明增強的P450活性導致了從亞洲各地田間采集的褐飛虱種群對新煙堿類化合物的抗性。代謝酶抑制劑胡椒基丁醚（PBO）和模型底物7-乙氧基香豆素起初常常引入P450介導的與抗性相關的解毒作用的研究。然而，最近的分子研究發現，在試驗室和田間種群中兩種可能與吡蟲啉抗性有關的P450酶的過度表達有關。其中第一個被稱為CYP6ER1，被鑒定為32個暫定的獨特P450s中的唯一成員。這32個P450s是通過定量RT-PCR在一系列抗性品系（這些不同品系中觀察到的基因表達水平與抗性表型顯著相關）中得到的高度過表達（高達40倍）基因。第二個P450被稱為CYP6AY1，是定量RTPCR鑒定的6個基因之一，在吡蟲啉篩選的40代試驗室品系中顯著過表達（約18倍）。與敏感品系相比，P450在4個田間菌株（4-9倍）中也過表達。這一發現令人驚訝，因為在之前的一項研究中的檢測結論為抗性品系中的CYP6AY1比敏感品系表達下調（或中性表達）。然而，CYP6AY1和RNAi的功能性表達試驗提供的證據表明CYP6AY1有能力將吡蟲啉代謝為4/5-羥基吡蟲啉并導致抗藥性。最近，在田間采集的一個抗性品系和試驗室敏感品系之間發現了CYP6AY1啟動子的多態性，這些品系在報告基因分析中被證明增強了啟動子的活性，并且可能作為順式作用元件來增強CYP6AY1的表達。為了闡明CYP6ER1和CYP6AY1在亞洲褐飛虱種群對吡蟲啉抗性中的相對貢獻，還需要進一步的研究。

    5 家蠅

    家蠅是多種人類和動物疾病的被動傳播媒介，也是世界范圍內為害畜牧業的一種重要害蟲。與本綜述中強調的其他有害生物種類一樣，對家蠅的有效防治通常依賴于殺蟲劑的使用，而家蠅也非常容易產生抗藥性，目前已有關于60多種不同的化合物的抗性報告被列入APRD。新煙堿類殺蟲劑（主要是吡蟲啉和噻蟲嗪）對一系列公共衛生害蟲有效，多年來作為餌劑和噴霧劑一直被用來防控畜牧業中的家蠅。早期的研究表明吡蟲啉對其他殺蟲劑的實驗室抗藥性品系具有良好的防效，并且在引入新煙堿類殺蟲劑用于家蠅防治之前，對田間種群的初步監測證實它們的反應只有有限的變化。然而，最近的研究表明，在世界某些地方（包括美國、歐洲、巴基斯坦和中國）田間采集的種群中發現顯著抗性。對這些品系的進一步實驗室篩選結果顯示對吡蟲啉的抗性因子高達100倍到2 000倍以上。

    對這些品系抗性的潛在機制的研究發現代謝酶和靶位點修飾可能起到一定的作用，但尚未明確代謝活性與特定酶的關聯，也未確定確切的靶點改變。例如，通過細胞色素P450抑制劑PBO的處理，在丹麥田間采集的品系對吡蟲啉和噻蟲嗪的抗性一定程度上有所增強，這與新煙堿暴露后幾個P450基因（CYP6A1、CYP6D1、CYP6D3、CYP6G4）的表達增加有關。然而，到目前為止，這些基因還沒有一個在功能上被表達出來，并最終被證明能夠代謝這些化合物。在同一抗性品系中，代謝抗性伴隨著α2煙堿乙酰膽堿受體亞單位（Mdα2）的表達水平明顯降低了60%，并被認為是導致其敏感性降低的一個可能的額外機制。需要指出的是，在這項研究中沒有其他煙堿亞基被發現與表達或靶位改變有關。

    有趣的是，PBO對從佛羅里達的一個田間樣本中篩選出來的抗吡蟲啉高抗性（2300倍）品系并沒有協同作用，這表明可能存在與蚜蟲中所描述的相似的靶位點改變。這種抗性被映射到常染色體3和4，它們都攜帶煙堿乙酰膽堿受體亞基基因，因此似乎是一個值得進一步研究的領域。家蠅全基因組序列的公布為更詳細地鑒定該品系和其他抗性品系中的nAChR基因提供了新的機會，也將有助于更清楚地了解該物種抗性的分子基礎。

    6 馬鈴薯甲蟲

    馬鈴薯甲蟲是為害馬鈴薯和其他茄科作物的一種重要害蟲，特別是在北美和歐洲。該物種幾乎對所用防治殺蟲劑都迅速產生抗藥性，是一種較難防治的害蟲。1995年，新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉在北美首次被引入防治馬鈴薯甲蟲。1995-1998間，對北美和歐洲種群吡蟲啉敏感性的廣泛監測顯示，敏感性反應差異高達29倍。這種差異大部分不是由吡蟲啉本身的使用導致，因為大多數被檢測的種群從未接觸過這種化合物，但很可能是由于與先前使用的化學物質產生交互抗性的結果。最新一項研究所描述的最不敏感的品系來自紐約長島，該地區有密集使用殺蟲劑防治馬鈴薯甲蟲的歷史。這一發現得到了同年發表的另一份報告的支持，該報告描述了早在1997年從一個吡蟲啉處理過的商業馬鈴薯田中采集的馬鈴薯甲蟲種群的成蟲對吡蟲啉的抗性水平高達100倍。隨后對長島的樣本進行的監測報告顯示，其對吡蟲啉的抗性進一步增強（309倍），同時對呋蟲胺、噻蟲胺、啶蟲脒、噻蟲啉、噻蟲嗪和烯啶蟲胺也產生水平較低的交互抗性，盡管迄今為止這些藥物從未在田間使用過。

    馬鈴薯甲蟲對新煙堿類化合物的抗藥性的確切機制雖然尚未完全闡明，然而一些研究已經加深了對其可能機制的理解。兩項使用殺蟲劑增效劑對長島抗藥性品系的研究表明，P450介導的解毒作用在抗性中起著重要作用，其中可能還涉及酯酶；然而，酶抑制劑不能完全消除抗性品系中抗藥性的事實表明抗性可能還涉及其他機制。與這些發現相反，其他馬鈴薯甲蟲品系的藥代動力學試驗表明，放射性標記的吡蟲啉在馬鈴薯甲蟲體內的代謝沒有顯著差異。利用氚標記的吡蟲啉結合試驗，探討了靶位修飾在馬鈴薯甲蟲抗新煙堿化合物中的潛在作用。初步結果未能揭示吡蟲啉與抗新煙堿類殺蟲劑和敏感型的馬鈴薯甲蟲頭部膜制劑中的nAChR親和力的差異。進一步的研究比較了吡蟲啉對敏感和抗性甲蟲離體中樞神經系統的運動神經的自發活動的神經活性。結果表明盡管抗性和敏感甲蟲的中樞神經系統對吡蟲啉的刺激沒有差異，但觀察到抗性品系中吡蟲啉抑制中樞神經系統的活性比抑制敏感品系的顯著降低，表明至少有一種nAChRs亞組的敏感性可能發生變化。盡管吡蟲啉在抗性馬鈴薯甲蟲中抑制神經活性的敏感性降低的原因需要進一步的研究，但其已有很大可能與觀察到的吡蟲啉抗性有關。

    7 溫室白粉虱

    溫室白粉虱是世界上大多數溫帶地區保護地蔬菜和觀賞作物的重要經濟害蟲。與本文中詳述的許多其他害蟲相似，該物種對一系列老的殺蟲劑類別如擬除蟲菊酯類和有機磷類殺蟲劑產生了抗性，這也導致溫室白粉虱的防治對新煙堿類殺蟲劑的依賴性越來越大。報告的第一例新煙堿類抗藥性事例是2004/2005年從英國、荷蘭和美國收集的溫室白粉虱種群產生的。最近的研究已經描述了來自英國、土耳其、西班牙、中國、德國和希臘的溫室白粉虱種群對新煙堿類殺蟲劑的抗性，芬蘭的溫室白粉虱種群也發現了對吡蟲啉敏感性降低的情況。綜上所述，這些結果表明，溫室白粉虱對新煙堿類殺蟲劑的抗藥性現在可能在全球種群中廣泛存在。

    有趣的是，溫室白粉虱對新煙堿類殺蟲劑的抗性與煙粉虱有幾個相似之處。交互抗性生物測定和篩選試驗表明，觀察到的溫室白粉虱對新煙堿類殺蟲劑和吡蚜酮的反應存在明顯的相關性，這表明這兩類藥物之間存在交互抗性。此外，溫室白粉虱對新煙堿類吡蟲啉和吡蚜酮的抗性具有蟲齡特異性，若蟲的抗性不會影響推薦的施用劑量。綜上所述，這些結果表明，溫室白粉虱和煙粉虱的抗性可能有相似的機制。煙粉虱對吡蟲啉和吡蚜酮的抗性是由于P450 CYP6CM1的表達增強所致。最近對溫室白粉虱轉錄組的測序證實了一些與煙粉虱CYP6CM1有顯著同源性的P450基因（CYP6CM2, CYP6CM3, CYP6CM4），它們成為溫室白粉虱發生抗藥性的潛在候選作用基因。

    8 其他害蟲

    除以上所列之外，在其他多種害蟲中也報告了新煙堿類殺蟲劑的抗藥性，本文難以詳盡歸納。然而，多份抗藥性報告表明某些物種的抗藥性問題日益嚴重，現將這些情況概述如下。

    白背飛虱和小褐飛虱是亞洲兩種重要的水稻害蟲。2006年從東亞和東南亞采集的白背飛虱種群對吡蟲啉的抗性篩查結果表明，與褐飛虱相比，大多數種群對該化合物完全敏感。然而，在同一項研究中，在日本的一個種群中首次發現了田間抗性。最近對中國白背飛虱田間種群的監測表明，自那以后，抗性變得更加普遍，2010年至2013年采集的約30%的種群對吡蟲啉表現出中度抗性（<15倍），但所有受試種群仍然對噻蟲嗪敏感。對中國小褐飛虱種群敏感性的初步監測發現，江蘇省采集的種群對吡蟲啉的抗性水平很高，表明當地存在一個抗性熱點。然而，最近對中國（包括江蘇�。┑姆N群監測發現，從2011年到2013年收集的所有種群都對吡蟲啉和噻蟲嗪敏感。

    柑橘木虱是世界柑橘最重要的經濟害蟲之一，它是柑橘黃龍病的傳播媒介。在佛羅里達州柑橘木虱是柑橘種植的一大問題，2009/2010年對佛羅里達州這一害蟲種群的監測顯示，某些種群對吡蟲啉和噻蟲嗪的敏感性降低，抗性最強的種群對這兩種化合物的抗性分別達到35倍和13倍。這些發現表明，在佛羅里達州柑橘木虱對新煙堿類殺蟲劑抗性可能正成為一個新問題。然而，與其他殺蟲劑類別相比，最近的監測顯示對新煙堿類的抗性略有下降。在佛羅里達州以外，最近對從墨西哥中西部的檸檬果園采集的柑橘木虱種群的監測顯示，對吡蟲啉和噻蟲嗪的抗性（<25倍）普遍產生，大多是中抗。然而，從米卻肯州的阿帕欽甘采集到的種群對吡蟲啉表現出極高的抗性（>4000倍），表明該地區出現了更強的抗性。

    蘋果蠹蛾是世界范圍內仁果類水果的一種主要害蟲。N-氰基-亞氨基新煙堿類化合物噻蟲啉和啶蟲脒是防治蘋果蠹蛾比較有效的化學殺蟲劑，自引進以來已被廣泛采用。報告了在歐洲、美國和阿根廷的蘋果蠹蛾種群對這兩種化合物產生了抗性，也報告了加拿大的種群對噻蟲啉產生低水平抗性。令人驚訝的是，在種植戶使用噻蟲啉之前，在歐洲國家/地區已經觀察蘋果蠹蛾到對噻蟲啉的抗性，這與較早化合物存在的交叉抗性有關。對啶蟲脒的類似現象也有報道，該化合物的抗性與美國種群對甲基谷硫磷的抗性水平相關。這兩種情況都表明一種潛在的代謝抗性機制，這種機制賦予了一系列化合物廣泛的交叉抗性。與此相關的幾項研究也報道了解毒酶的活性增強，包括P450s、谷胱甘肽-S-轉移酶和酯酶，與生化分析中的抗性相關。然而，迄今為止，與新煙堿類抗藥性相關的精確酶尚未被鑒定出來。

    西花薊馬是多種蔬菜、水果和觀賞植物的主要害蟲。該物種對新煙堿類抗藥性的首次報告是來源自美國的一個試驗室品系，該品系對吡蟲啉具有中等抗性（RR 14倍）。有趣的是，吡蟲啉在這個時候并沒有被用來防治這個物種，因此幾乎可以肯定所觀察到的抗性是與較老殺蟲劑的交互抗性所致。更多最近的研究報道了日本和中國的西花薊馬種群對吡蟲啉和啶蟲脒的抗藥性。利用代謝酶抑制劑增效醚（PBO）進行的協同生物測定表明，P450s的代謝可能與這些種群對啶蟲脒的抗性有關，煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）亞基的克隆和測序未能提供靶位機制的證據。近來有報道在實驗室用噻蟲嗪對一個西花薊馬品系篩選55代后，對噻蟲嗪的抗性表現為中抗（15倍）。有趣的是，該品系對新煙堿類氯噻啉表現出高水平的交互抗性（392.1倍），但對新煙堿類吡蟲啉、啶蟲脒、呋蟲胺和烯啶蟲胺沒有或只有很低的交互抗性。這一發現可以由一種代謝抗性機制來解釋，該機制對2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基新煙堿表現出底物偏好，如噻蟲嗪和氯噻啉。就這點而言，PBO和磷酸三苯酯（TPP）協同增加了噻蟲嗪對抗性品系的防效，生化分析顯示單加氧酶和羧酸酯酶活性略有增加，表明這些酶系統可能與抗性有關。

    意義與小結

    大多數對新煙堿類殺蟲劑表現出顯著抗性的物種，是那些對多種其他類別的殺蟲劑產生抗性而難以防治的害蟲。同樣的農藝和生物學特性使它們對較早的產品產生了抗性，也必然支持其對新煙堿類化合物抗性的進化。這種累積多重抗藥性的傾向極大地限制了推薦的一般抗藥性治理和具體新煙堿類抗性治理方法的實施。除了盡量減少對化學農藥的依賴這一策略外，最廣泛提倡的抗性管理策略是以輪換使用不同作用機理的殺蟲劑以避免對相同抗藥性機制的持續選擇。在上述情況下，由于缺乏有效的替代品，再加上新煙堿類化合物前所未有的廣譜性，導致這些化合物被大量使用，并增加了抗藥性的風險。幾種殺蟲劑對具有多重抗性的西班牙桃蚜品系的生物測定結果（圖6）很好地說明了抗性機制的積累怎樣耗盡可用于輪換的化合物應用方案。在遺傳背景中，由于R81T靶位突變（見上文）引起對吡蟲啉的強烈抗性，這種突變已經包含了使目標位點對氨基甲酸類化合物抗蚜威和擬除蟲菊酯類農藥不敏感的機制，結果只有兩種供試產品（氟啶蟲酰胺和螺蟲乙酯）對供試抗性品系保持較高的活性水平。有趣的是，田間采集的樣本也顯示出對吡蚜酮（IRAC亞組9B）的中等抗性，但對氟啶蟲酰胺（亞組9C）敏感。這兩種殺蟲劑都是已知的昆蟲弦音器官調節劑（IRAC主要組9），但兩者的化學結構不同。

    交互抗性的發生是抗性管理的主要限制之一。害蟲很少只對一種化合物產生抗性；抗性機制通常包含特定作用方式組內的大多數或所有化學物質，并且也會影響其他組，這種影響更不可預測。報道的許多新煙堿類化合物第一個抗性事例是通過生物測定發現的，并擴展到同類其他化合物。不同分子的抗性因子的大小可能有很大的不同，這可能是由于解毒酶的底物特異性不同所致。然而，根據現有情況，尚不可能確定商業化應用的新煙堿類殺蟲劑之間一致的和可利用的交互抗性模式。先前提出的建議得到了IRAC作用機理分類（第4A組）的加強，在設計殺蟲劑輪換使用策略時，以前提出的建議（經IRAC作用機理分類（第4A組）的加強），即將七種商業化應用的新煙堿類殺蟲劑劃入同一抗藥性管理組仍然是適當的。

    隨著新分子的引入，交互抗性產生了一些有趣的問題，這些新分子與先前開發的分子靶向位點相同，但被認為具有獨特特性從而區別于之前的分子。亞砜亞胺、氟啶蟲胺腈和丁烯酸內酯、氟吡呋喃酮是nAChR激動劑，但在結構上不同于新煙堿類化合物，因此在IRAC分類方案中被歸入新的亞組（分別為4C和4D）。研究表明對吡蟲啉和其他常規新煙堿類具有代謝抗性的蚜蟲和白粉虱對氟啶蟲胺腈和氟吡呋喃酮敏感。然而，一個仍在地理上受限制的R81T突變桃蚜種群對這些新化合物都表現出明顯的抗性（圖6）。因此，預測涉及廣泛作用機理的新化合物的交互抗性風險需要謹慎，因為這些風險可能具有特殊機制。

    與靶位修飾相反，代謝增強（迄今為止）作為新煙堿類化合物抗性發展的一個原因，增加了抗藥性擴展到具有相反作用方式的化合物的可能性。代表性的例子是煙粉虱和溫室白粉虱對新煙堿類化合物和偶氮甲堿吡蚜酮之間的交互抗性。在新煙堿類化合物引入時，物種對新煙堿的反應的變化可能會引起對先前使用的不同化合物預先選擇產生抗性的懷疑，盡管這種交互抗性的確切性質仍有待研究。

    自從2005年對新煙堿殺蟲劑抗性進行全面介紹后，已經有很多種類害蟲對新煙堿類化合物產生了抗藥性，并且2005年已經有記錄的抗藥性事例的范圍和嚴重程度的也發生了變化。最值得注意的是，在鑒定抗性機制的遺傳和分子基礎方面取得了重大進展，提供了令人興奮的進化見解以及快速診斷和監測抗性基因類型的技術。這些成就不僅有助于追蹤和幫助遏制已知的抗藥性事件發展，而且對預測新的抗藥性發生風險和產生機制具有指導意義。