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    含氟衍生物，特別是含氟有機(jī)化合物，因其具有更好的脂溶性、穩(wěn)定性和滲透性等特點(diǎn)，一直是新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的優(yōu)選方向……

    綜述了2020年ISO公開的含氟殺蟲劑cyclobutrifluram、flupentiofenox、nicofluprole、cyproflanilide（見圖1）及其關(guān)鍵中間體的合成方法，并對(duì)其進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹，以供農(nóng)藥研究者參考。

    01、Cyclobutrifluram

    1.1  品種介紹

    中文名稱：N-[2-（2,4-二氯苯基）-環(huán)丁基]-2-三氟甲基煙酰胺；英文名稱：N-[2-（2,4-dichlorophenyl）cyclobutyl]-2-（trifluoromethyl）pyridine-3-carboxamide；CAS：1460292 -16-3，分子式：C17H13Cl2F3N2O，相對(duì)分子質(zhì)量：389.20，氟含量：14.64%。Cyclobutrifluram是由先正達(dá)公司成功開發(fā)的含環(huán)丁胺結(jié)構(gòu)片段的新型煙酰胺類含氟殺線蟲劑。可防治番茄、黃瓜和甜菜等作物上的線蟲。

    1.2  Cyclobutrifluram的合成

    Cyclobutrifluram的合成主要有2種方法，見圖2。方法1是以2-（2,4-二氯苯基）環(huán)丁胺（2）與2-三氟甲基煙酸為原料，在EDCI等縮合劑和催化劑如DMAP或HOBT作用下直接縮合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物；而另一種方法則是經(jīng)關(guān)鍵中間體N-[2-（2,4-二氯苯基）-環(huán)丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺（3）的還原后獲得。

    1.3  關(guān)鍵中間體2和3的合成

    1.3.1  關(guān)鍵中間體2：2-（2,4-二氯苯基）環(huán)丁胺的合成

    中間體2的制備主要有3條合成路線，見圖3。其中路線a是以2,4-二氯苯甲醛為起始原料，經(jīng)環(huán)丁酮化、肟化和還原反應(yīng)而得；路線b則是在中間體2-（2,4-二氯苯基）環(huán)丁酮的基礎(chǔ)上再經(jīng)乙酰胺化、還原及水解后獲得關(guān)鍵中間體2；路線c則是以中間體1-甲酰氨基-2-（2,4-二氯苯基）環(huán)丁烯4為原料，經(jīng)還原、水解后制備目標(biāo)產(chǎn)物2。相對(duì)于另2種方法，路線a具有合成步驟短和收率較高等優(yōu)點(diǎn)，適合于該中間體的制備。

    1.3.2  關(guān)鍵中間體3：N-[2-（2,4-二氯苯基）-環(huán)丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺的合成

    中間體3的制備是基于上述中間體4，再經(jīng)酰基化、脫保護(hù)后獲得。而中間體4的合成主要有以下3種方式：路線3-1是以1,3-二氯苯為起始原料，經(jīng)傅克酰基化、還原、氯化和環(huán)化獲得；路線3-2則是以2,4-二氯苯甲醛為原料，經(jīng)環(huán)化、重排后直接制備中間體4；路線3-3是以（3-氯丙基）2,4-二氯苯基甲酮為原料，經(jīng)溴化、環(huán)丙基胺化和重排后得目標(biāo)中間體4。路線3-2相對(duì)于其他方法，具有原料易得、步驟少和收率較高等特點(diǎn)，是合成關(guān)鍵中間體3的首選路線，見圖4。

    02、Flupentiofenox

    2.1  品種介紹

    中文名稱：（三氟甲基）5-[2-氟-4-氯-5-（（2,2,2-三氟乙基）亞磺酰基）苯氧基]戊基硫醚；英文名稱：4-chloro-2-fluoro-5-[（RS）-（2,2,2-trifluoroethyl）sulfinyl]phenyl5-[（trifluoromethyl）thio]pentyl ether；實(shí)驗(yàn)代號(hào)KII-9396；CAS：1472050-04-6；分子式：C14H14ClF7O2S2；相對(duì)分子質(zhì)量：446.83；氟含量：29.76%。Flupentiofenox是由日本組合化學(xué)公司開發(fā)的新型硫醚類含氟殺蟲殺螨劑。適用于防治水果、蔬菜和水稻等的蟲螨。

    2.2  Flupentiofenox的合成

    Flupentiofenox的制備是經(jīng)關(guān)鍵中間體5在氧化劑如過氧化苯甲酸等作用下選擇性氧化成目標(biāo)產(chǎn)物，見圖5。其中過氧化苯甲酸作為氧化劑時(shí)，其收率為76%，而氧化劑為過氧化氫/三乙酰丙酮鐵時(shí)，收率高達(dá)98%。

    2.3  關(guān)鍵中間體5：（三氟甲基）5-[2-氟-4-氯-5-（2,2,2-三氟乙硫基）苯氧基]戊基硫醚的合成

    該關(guān)鍵中間體的合成主要是以2-氟-4-氯苯酚為原料，經(jīng)磺酰化、還原、氧化和O-烷基化得中間體6，而該中間體直接進(jìn)行三氟乙基化后得目標(biāo)中間體5。而另一種合成方法則是中間體6先還原成苯硫醇，再經(jīng)三氟乙基化反應(yīng)獲得，見圖6。

    03、Nicofluprole

    3.1  品種介紹

    中文名稱：N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-[1-（2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基）-吡唑-4-基]煙酰胺；英文名稱：2-chloro-N-cyclopropyl-5-（1-{2,6-dichloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-（trifluoromethyl）ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-yl）-N-methylpyridine-3-carboxamide；CAS：1771741-86-6；分子式：C22H14Cl3F7N4O；相對(duì)分子質(zhì)量：589.72；氟含量：22.55%。Nicofluprole是由拜耳公司成功開發(fā)上市的新型苯基吡唑煙酰胺類含氟殺蟲劑，作用機(jī)理暫時(shí)未見報(bào)道。

    3.2  Nicofluprole的合成

    Nicofluprole的制備主要有以下2種方法，見圖7。其中方法一是以關(guān)鍵中間體N-苯基吡唑7和煙酰胺8為原料，在鈀催化劑作用下，直接偶合生成nicofluprole，也可以在關(guān)鍵中間體9的基礎(chǔ)上，經(jīng)N-甲基化而獲得。

    3.3  關(guān)鍵中間體7、8和9的合成

    因關(guān)鍵中間體9的合成是基于中間體7，故僅討論中間體8和9的合成。

    3.3.1  關(guān)鍵中間體8：N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-溴煙酰胺（8a）、5-（N-甲基-N-環(huán)丙基氨甲酰基）-6-氯吡啶-3-硼酸（8b）和 N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）煙酰胺（8c）的合成

    該中間體的合成是以2-氯-5-溴煙酸為原料，經(jīng)氯化、環(huán)丙胺化和甲基化后獲得關(guān)鍵中間體N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-溴煙酰胺（8a）。在此基礎(chǔ)上，再經(jīng)鈀絡(luò)合物催化下進(jìn)行硼酸化或硼酸酯化而分別得關(guān)鍵中間體5-（N-甲基-N-環(huán)丙基氨甲酰基）-6-氯吡啶-3-硼酸（8b）和N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）煙酰胺（8c），見圖8。

    3.3.2  關(guān)鍵中間體9：N-環(huán)丙基-2-氯-5-[1-（2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基）-吡唑-4-基]煙酰胺的合成

    中間體9的合成是以2,6-二氯-4-七氟異丙基苯胺為起始原料，經(jīng)環(huán)化、碘化、Kumada交叉偶聯(lián)和水解等多步反應(yīng)后獲得；另一合成路線則是在獲得碘化產(chǎn)物1-（2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基）-4-碘-1H-吡唑的基礎(chǔ)上，直接與5-（N-環(huán)丙基氨甲酰基）-6-氯吡啶-3-硼酸經(jīng)四（三苯基膦）鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體9，見圖9。

    04、Cyproflanilide

    4.1  品種介紹

    中文名稱：N-（2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯基）-2-氟-3-[N-環(huán)丙甲基-（4-氟苯甲酰氨基）]苯甲酰胺；英文名稱：3′-[（{2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-（trifluoromethyl）ethyl]-6 -（trifluoromethyl）phenyl}amino）carbonyl]-N-（cyclopropylmethyl）-2′，4-difluorobenzanilide；中文簡(jiǎn)稱：環(huán)丙氟蟲胺；CAS：2375110-88-4；分子式：C28H17BrF12N2O2；相對(duì)分子質(zhì)量：721.33；氟含量：31.61%。Cyproflanilide是由泰禾集團(tuán)成功開發(fā)上市的國內(nèi)第1個(gè)間-雙酰胺類殺蟲劑。作用機(jī)制可能與broflanilide（溴蟲氟苯雙酰胺）相同，為γ-氨基丁酸抑制劑。適用于防治鱗翅目和鞘翅目等病害蟲。

    4.2  Cyproflanilide的合成

    環(huán)丙氟蟲胺的制備主要是由關(guān)鍵中間體取代苯甲酰氯（10）和2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺（11）在強(qiáng)堿如二異丙基胺基鋰的作用下直接獲得，見圖10。

    4.3  關(guān)鍵中間體10和11的合成

    4.3.1  關(guān)鍵中間體10：3-（N-環(huán)丙甲基-N-（4-氟苯甲酰基）氨基）-2-氟苯甲酰氯的合成

    中間體10的合成是以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)烷基化、酰基化和水解等多步反應(yīng)制備而成，見圖11。

    4.3.2  關(guān)鍵中間體11：2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺的合成

    該中間體11的合成是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)七氟異丙基化、溴化反應(yīng)制備而成，見圖12。其中，常見的溴化試劑有單質(zhì)溴或NBS，且用單質(zhì)溴時(shí)的收率可高達(dá)96%，明顯高于NBS（80%）。

    05、結(jié)  論

    本文對(duì)ISO最新公開的含氟殺蟲劑如環(huán)丙氟蟲胺、flupentiofenox、nicofluprole和Cyclobutrifluram等4個(gè)進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹，且分別對(duì)其和相應(yīng)關(guān)鍵中間體的合成方法進(jìn)行了概述。而氟主要是以全氟烷基特別是三氟甲基和/或七氟異丙基的形式存在于分子結(jié)構(gòu)中，如環(huán)丙氟蟲胺其含氟量高達(dá)31.61%。可以預(yù)見未來會(huì)有更多含氟新農(nóng)藥品種被開發(fā)上市。與此同時(shí)，也應(yīng)該深入研究長(zhǎng)期而大量使用的含氟有機(jī)物對(duì)環(huán)境造成的影響。