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    綠色農藥創新國際現狀與態勢

    1.1  國際綠色化學農藥及靶標研究創新現狀

    一直以來，以巴斯夫、拜耳、先正達等領銜的跨國集團引領著全球綠色農藥創制前沿，通過技術、資金、市場的優勢，在創新方面不斷取得新進展和新突破。他們通過近年來的兼并重組不斷強化其在全球農藥行業的領先優勢和壟斷效應。2001年至2017年，全球農用農藥市場銷售額從257億美元增長至542億美元，年均增4.2%，而巴斯夫、拜耳、先正達等跨國大公司壟斷了全球銷售市場的75%以上。目前，新靶標及化學實體的持續創新依然是綠色農藥創制的重要途徑，農藥品種和技術都發生了新的變化，以靶標導向的高效低毒、低風險新產品創制取得了重要進展。2005年至今，國際上新開發了作用于20個靶標的綠色農藥56個，并有不少性能優異、面向生態安全的品種作為長遠儲備。特別是近期上市的三氟苯嘧啶、乙唑螨腈、環溴蟲酰胺、雙丙環蟲酯、雙清茉莉酸酮酯、氟噻唑吡乙酮等20余個結構新穎的綠色農藥中，雖然大多數品種以傳統的靶標和作用位點為主，但也不乏有作用機制新穎的農藥或者新靶標農藥出現。例如：雙丙環蟲酯、雙清茉莉酸酮酯、氟噻唑吡乙酮等新農藥的作用靶標分別是香草酸瞬時受體通道復合物、茉莉酸受體以及氧化固醇結合蛋白。

    近年來，對農藥分子靶標及作用機制的研究一直是人們關注的重點和熱點，特別是隨著研究手段以及生物技術的發展和進步，一些新農藥的靶標不斷被挖掘出來。2015年，MartinC.G?pfert等闡述了殺蟲劑吡蚜酮以及氟吡喹酮的作用機制，這兩個殺蟲劑昆蟲脈絡膜伸展受體瞬時受體電位通道，通過干擾昆蟲協調和聽覺，影響昆蟲進食，從而起到殺死昆蟲的作用。氯化鉀共轉運蛋白（KCC）在GABAergic信號傳導和抑制神經傳遞中具有重要作用，目前以其作為農藥靶標還未見商品化的農藥。近期，Swale等發現噠嗪硫醚酰胺類化合物VUO463271可作為KCC抑制劑，封閉離子通道，引起昆蟲肌肉麻痹，導致昆蟲無法進食而死亡（圖１）。而最近Fujimura等發現聯苯氧基苯甲酸酯類化合物aminopyrifen可以通過抑制酰基轉移酶（GWT-1）的活性，從而阻止糖基磷脂酰肌醇固定的生物合成來起到殺菌作用[圖2（A）]，為aminopyrifen類似物的設計合成奠定了良好的基礎。Broflanilide（溴蟲氟苯雙酰胺）是上市不久的新型殺蟲劑間苯二甲酰胺類殺蟲劑，其作用靶標是傳統的GABA受體，但與傳統的大環內酯殺蟲劑（阿維菌素）以及氟蟲腈有所不同，broflanilide是GABA門控氯離子通道別構調節劑，別構抑制GABA激活的氯通道[圖２（B）]，引起昆蟲過度興奮和抽搐。

    在國外農藥的靶標研究中，植物生長調節劑的靶標研究尤為活躍，自從美國加州大學河濱分校SeanR.CuCutler教授發現ABA受體以來，針對該受體陸續報道了高活性的ABA受體激活劑。例如，2013年，SeanR.Cutler采用遺傳生物學方法，發現了新化合物ABA功能類似物quinabatin，并解析了1.98?分辨率的PYL2-quinabatin-HAB1晶體結構，發現quinabatin與受體／pp2c“鎖定”氫鍵網絡形成氫鍵，并在營養組織中的作用主要由二聚體ABA受體介導。近期，Cutler教授利用虛擬篩選的方式篩選到了新的ABA受體激動劑OP（Opabactin）。OP是一種具有脫落酸活性的小分子化合物，可顯著提高植物抗旱性。這一新發現為農業生產中的節水抗旱提供了新思路。此外，最新研究發現，生長素可以通過介導跨膜激酶１（TMK1），TMK1蛋白磷酸化IAA32和IAA34 ，調控ARF轉錄因子，調控植物發育。此外，日本名古屋大學的Tsuchiya教授等人開發了一種獨腳金內酯選擇性激動劑SPL7，能夠以飛摩爾范圍內激活高親和力獨腳金內酯受體ShHTL7，并激發獨角金的萌發，可有效減少獨角金寄生，為基于獨角金受體的植物生長調劑的創制提供了思路與新先導。

    1.2  國際生物農藥研發以及靶標研究創新現狀與態勢

    生物技術發展日新月異，國際競爭激烈，RNAi等新型生物農藥不斷涌現，生物農藥研發和應用發展迅速，成為農業綠色發展的重要技術保障。歐美等發達國家十分重視生物農藥研制與應用，各大跨國企業加大生物農藥研發力度，美國EPA2017年審批登記數據的2026個農藥中生物農藥占8%。2018年，全球生物農藥市場價值約為31.47億美元，2019—2024年期間，該市場的年復合增長率預計可達14.1%。近些年來，隨著基因編輯、合成生物學、結構生物學、化學生物學等生物技術的發展，及其向農藥創新領域的滲透，催生了RNA干擾、免疫激活蛋白等全新機制農藥不斷涌現。如孟山都公司開發出阻止害蟲或病原基因表達、防治玉米蟲害和病害的RNA噴劑BioDirect ；昆士蘭大學研發出通過修飾植物基因表達提高抗病毒能力的RNA噴霧農藥BioClay（LDH-dsRNA）。此外，基于植物免疫反應和抗逆性的免疫誘抗劑可以通過激活植物的免疫系統并調節植物的新陳代謝來增強植物抗病和抗逆能力，例如，苯并噻二唑（BTH）、烯丙異噻唑菌靈、昆布素、Oxycom等10余個產品陸續上市和使用，有效減少了常規農藥的使用。當前國內已經產業化了包括毒氟磷、阿泰靈、氨基寡糖、蕓苔素內酯等在內的系列植物免疫誘抗劑，為控制農作物病害提供了植物保護的新思路、新途徑。

    1.3  國際綠色農藥研究創新態勢

    隨著生物技術的日新月異，新的生物技術引領、生物信息技術應用、多學科交叉滲透促進農藥創新發展已成為國際農藥研究創新態勢。特別是以功能基因組學、蛋白質組學以及結構生物學為代表的生命科學前沿技術和以基因編輯為代表的顛覆性技術，與新農藥創制研究的結合日益緊密。高性能計算、大數據以及人工智能等新興技術開始應用于新農藥創制研究，極大地提高了農藥創制效率。此外，世界農藥科技的發展已經開始進入一個新時代，多學科之間的協同與滲透、新技術之間的交叉與集成、不同行業之間的跨界與整合已經成為新一輪農藥科技創新浪潮的鮮明特征。這三大特點的結合，必將推動新農藥的創制。新的高效、高選擇性、作用機制獨特的農藥品種必將出現，并服務于現代化農業。

    我國綠色農藥創新研究的基礎和優勢

    2.1  農藥的創新和應用技術基礎及優勢

    近20年來，在國家自然科學基金委員會、農業農村部和科技部等相關部門的大力支持下，我國創制和登記的綠色農藥和生物農藥50余個，結合我國病蟲草害特點初步構建了一套行之有效的創新應用體系，其中一些創制品種進入了國內外市場，累計推廣面積3億畝以上，部分產品的銷售額超過2億元， “十二·五”期間累計收入達到10億元以上。主要包括：開展分子靶標導向的新型殺菌抗病毒藥劑創新，針對水稻、蔬菜和煙草等主要農作物病害，創制出包括毒氟磷、丁香菌酯、氰烯菌酯、丁吡嗎啉等幾十個具有自主知識產權的綠色新農藥殺菌抗病毒劑；在殺蟲劑創制新理論、新技術和產品創制上取得進展，創制出四氯蟲酰胺、哌蟲啶、戊吡蟲胍、環氧蟲啶等新型農藥殺蟲劑；構建了雜草對除草劑的抗性機制及反抗性農藥分子設計模型，創制出單嘧磺隆、環吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮和苯唑氟草酮等除草劑新品種；基于植物免疫誘抗理論，創制出了毒氟磷、阿泰靈、氨基寡糖、甲噻誘胺等植物免疫誘抗劑，并構建了基于“全程免疫”的水稻病毒病防控體系（部分自主創制的農藥結構如圖3所示）；在生物農藥的研究應用方面，實現了脫落酸、井岡霉素等生物農藥的產業化，苦皮藤素、印楝素、蘇云金桿菌（Bt）、赤霉素、阿維菌素、春雷霉素、白僵菌、綠僵菌等幾十個生物農藥產品獲得了廣泛應用。

    2.2  我國綠色的靶標研究基礎及優勢

    在國家自然科學基金以及兩輪國家“973”基礎研究計劃等項目的資助下，我國綠色農藥的創新處理在品種上取得突破，在先導發現、模型篩選、藥物分子合理設計等方面都取得了長足的進步，并形成了自己的特色。例如，針對具有免疫激活功能的新型抗植物病毒劑毒氟磷，貴州大學宋寶安課題組研究證明毒氟磷抗TMV的作用機制，即通過激活HrBP1，啟動細胞內的水楊酸、茉莉酸和乙烯信號通路，誘導植物產生系統性獲得性抗性，從而發揮抗病毒活性。HrBP1是SA信號通路中的信號起始蛋白，在植物系統獲得性抗性中起著重要作用。近期，還發現毒氟磷可以通過抑制P6和P9-1蛋白的表達來干預SRBSDV病毒體蛋白（圖4）。此外，宋寶安等針對基于天然產物結構新發現的抗病激活劑“香草硫縮病醚”和“F27”，系統研究了抗病毒的作用機制。其中，“香草硫縮病醚”能夠結合ABA通路，提高相關病程蛋白的表達，進而提高辣椒對辣椒病毒病的抗病性。而阿魏酸衍生物“F27”能夠促使光合作用相關蛋白表達上調，促進光合作用，提高作物抗病性。針對高殺菌活性的候選藥物“甲磺酰菌唑”，采用ABPP（activity-based protein profiling）策略，系統研究了其作用機制，確定甲磺酰菌唑的靶標為二氫硫辛酸琥珀酰轉移酶（DLST），為DLST抑制劑和該系列噁二唑砜類候選藥物（如氟芐噁唑砜、二氯噁菌唑等）的作用機制的研究提供了重要參考，也為DLST作為殺菌劑靶標以及基于其進行殺菌劑的創制打下良好的基礎。

    2018年，南開大學發現活性化合物YZK-C22可通過被動傳輸（降低離子濃度）穿過膜，當生物體感知到外部威脅，促使FLR1將YZK-C22泵出細胞，而細胞質中YZK-C22與磷酸烯醇丙酮酸競爭性結合丙酮酸激酶，阻斷丙酮酸的合成，由于前體水平的降低，整個TCA循環被抑制，隨著細胞體內FADH2、NADH或ATP的突然減少，從而使FLR1的作用失效，最終細胞死亡。最近，周雪平教授課題組闡明了一種新型的細胞核自噬介導的病毒蛋白降解進而限制了植物病毒感染的機制。該研究表明，云南番茄曲葉病毒的核蛋白C1（病毒復制必須蛋白）能夠誘導細胞自噬，并直接與核心自噬相關蛋白ATG8h相互作用。ATG8h與C1的相互作用導致了C1蛋白從細胞核向細胞質轉移和C1蛋白積累的減少，而轉移過程依賴于exportin1（XPO1）介導的核輸出途徑。研究結果為植物病毒病害的防控提供了新思路和新靶標。此外，還揭示了病毒逃逸寄主防御反應的分子機制，發現TLCYnVC4蛋白的出現促進NbLRR1對HIR1單體的結合，進而促進了NbLRR1對HIR1單體的降解，從而抑制HR的發生，創造出有利于病毒侵染的環境，為作物病毒病害的防治提供了新的思路。在殺蟲劑的靶標研究方面，大連理工大學楊青教授基于所發現的20個具有致死表型的關鍵酶，成功解析了OfHex1、OfchtII、OfChi-h、OfChtII、BmCDA1、BmCDA8、OfchtIII、OfChtIV等8個晶體結構，并發現了基于OfHex1、OfchtII、OFCHTII等關鍵酶的復合物晶體10余個，同時發現部分化合物可與上述多個蛋白相互作用（圖5），為多靶標農藥的開發提供了依據，也為基于這些關鍵酶的新農藥的創制開發提供了先導結構。此外，魚尼丁受體作為多種雙酰胺類殺蟲劑的作用靶標，但其結構一直未弄清楚。天津大學對小菜蛾的魚尼丁受體結構進行了深入研究，解析了小菜蛾N端結構域（NTD）的晶體結構，發現NTD中的兩個區域與鄰近區域相互作用，顯示出小菜蛾相對于哺乳動物RyRs的獨特構象。該工作還建立了N-末端三個結構域的結構模型，顯示了兩個獨特的結合囊，可以被潛在的物種特異性殺蟲劑靶向。2019年，該團隊利用蛋白質譜學方法發現昆蟲RyR受PKA磷酸激酶的調控具有溫度依賴性的特性，可以幫助昆蟲適應周邊環境溫度變化，將溫度信號轉化為細胞內鈣離子信號。研究還發現昆蟲RyR具有昆蟲特異性的小分子結合口袋，可能成為新型殺蟲劑的潛在結合位點，為開發具有種屬特異性的綠色農藥奠定了基礎。最近，還報道了分辨率為2.06?的小菜蛾RyR-SPRY2結構域的晶體結構，并發現SPRY2-BSOl界面在通道門控時會改變構象，表明它可能是昆蟲特異性殺蟲劑的潛在靶點。

    綠色農藥創新面臨的挑戰及關鍵科學問題

    3.1  綠色農藥創新面臨的挑戰

    我國生態條件復雜，耕作制度多樣，屬于有害生物多發、頻發、重發的國家。農藥在糧食安全生產中發揮著巨大作用。但是，我國農藥的過量使用與不科學使用引起了環境污染和農產品質量安全等重大問題。當前，我國農業正面臨著病蟲草害防治任務重和農藥投入減量的雙重壓力，綠色農藥的創新研究水平與國際先進國家仍存在較大的差距，我國實施農藥使用量零增長行動方案面臨著極大的難點和挑戰：一是我國主要作物病蟲草害防治藥劑品種與劑型老化、抗藥性加劇、替代傳統農藥和新劑型短缺；二是我國農藥企業缺乏自主創新，均聚焦于生產已經過了專利期的傳統品種，同質化無序競爭嚴重；三是我國原創性靶標還很少，缺乏基于分子設計技術和基于原創性靶標創制高效低風險小分子農藥；四是RAN干擾技術、CRISPR/Cas9基因編輯技術等前沿技術在防治病蟲草害上的應用還很少。因此，圍繞解決我國主要作物病蟲草害防治藥劑品種與劑型老化、原創性靶標少、抗藥性加劇、新劑型短缺等實際問題，創制高效低風險小分子農藥替代品種、發現原創性分子靶標、發展綠色防控技術、加強技術集成創新是我國實施農藥“減施增效和提質”的關鍵。并且，加快高效低風險小分子農藥的創新研究，原創性靶標的發現，RNA干擾技術、CRISPR/Cas9基因編輯技術和生物信息學技術的應用將是我國應對作物病蟲草害的重要手段和實現我國農藥減量使用的有效途徑。

    3.2  綠色農藥創新的關鍵科學問題

    盡管我國近年來在綠色農藥創新、靶標的研究方面已經取得一定的進展，且已經發現部分潛在的靶標，但是如何闡明原創性農藥分子結構的化合物在作用對象體內的確切途徑，如何挖掘潛在靶標的結構與功能，如何驗證其成靶性、高效性和高選擇性，如何基于潛在靶標開展原創性高活性分子發現等均是綠色農藥創新需要解決的關鍵科學問題。因此，創制綠色農藥、發現原創性分子靶標、發展綠色防控技術、加強技術集成創新，構建基于天然活性化合物庫及合成生物學技術、組合化學與仿生合成、藥物分子合理設計、綠色農藥分子靶標挖掘、發現與驗證和風險評估等技術于一體的農藥創新技術體系，有助于提升我國農藥產業的核心競爭力和保障我國糧食安全。

    我國綠色農藥創新發展目標及建議

    4.1  發展目標

    如前所述，得益于生物學、計算機科學研究日新月異的發展，藥物分子設計大數據、分子生物學、生物信息學、植物化學等基礎生物學及組學（特別是基因組學、轉錄組學、代謝組學、抗體組學、蛋白質組學）、合成生物學、結構生物學等研究策略和技術手段在綠色農藥的創新，特別是農藥分子設計和靶標研究中開始得到應用。但不可忽視的是，由于綠色農藥創制的特殊性、復雜性和系統交叉性，農藥學和基礎生物學研究的差距仍然存在。因此，在未來5～10年，需針對綠色農藥創新的特點和農藥產業重大問題，全面深入與基礎生物學相關學科的交叉，提升綠色農藥創新研究水平，推動農藥產業發展。

    4.2  發展建議

    基于我國農藥創制研究的重大關鍵科學問題，結合我國在農藥創制及應用的相關研究基礎，我們建議在未來的5～10年，針對綠色農藥創新的關鍵科學問題，加強構建基于天然產物的活性化合物庫、組合化學及仿生合成、農藥分子設計、綠色農藥分子靶標發現與驗證、農藥生態風險評估等技術于一體的農藥創新技術體系，有助于創制出“重磅炸彈”級的綠色農藥品種，提升我國農藥產業的核心競爭力和對農業有害生物的防控能力，保障我國糧食安全。

    （1）原創性綠色農藥分子靶標的發現

    組合功能基因學、功能蛋白組、生物信息學、大數據等，從調控動植物及病蟲害重要功能基因出發，通過比較生物學研究靶標生物和非靶生物的功能因子，搜尋潛在靶標，揭示其分子機制，解析候選靶標的結構與功能、靶標與藥物的互作關系，為農業藥物的設計與創制奠定基礎。

    （2）綠色農藥的分子設計

    基于天然產物及化學小分子數據庫，發展基于人工智能和計算機輔助技術的農藥分子設計新方法和合理藥物設計新平臺；基于計算機輔助設計平臺，構建覆蓋廣泛化學空間的小分子化合物庫和發展高通量篩選方法，設計出具有易于修飾和衍生的新型農藥分子骨架；發展基于靶標抗性預測的藥物合理設計新方法，從源頭上降低新農藥創制抗性和交互抗性的風險。

    （3）綠色農藥高通量篩選及其環境安全風險評價方法

    針對農業重大病蟲害以及特殊作用機制，建立靈敏快速的離體及活體高通量篩選方法及技術平臺；建立并發展新型的農藥環境安全風險評價模型。

    （4）新型植物免疫激活劑與生長發育信號調控劑創制與應用

    開展植物免疫及生長發育信號調控的分子機制研究，發現新的免疫信號通路和免疫蛋白及免疫受體，針對免疫蛋白和免疫受體及信號調控受體，創制基于天然產物源及修飾物的植物生長發育信號調控和免疫誘抗劑，發展植物免疫調控和生長發育信號調控技術；建立配套的綜合防治新技術體系并示范推廣。

    （5）多靶標生物源農藥與核酸農藥

    構建高通量多靶標生物農藥篩選平臺，在特殊環境中篩選發現并挖掘能夠防控多種有害生物的生物農藥資源，開展生物合成機制研究和菌種改造，發展現代生物發酵工程技術和制劑加工技術；利用基因沉默技術、基因編輯技術等，設計新型核酸農藥。

    （6）基于多維調控的綠色防控理論

    建立基于化學-生物-免疫-生態協同調控的綠色防控理論體系，指導發展農業有害生物防控技術。

    結 語

    近年來，得益于國家自然科學基金委員會、科技部、農業農村部的大力支持與基礎生物學各相關學科的密切交叉，我國已在綠色農藥創新、基因組研究、蛋白質組學、合成生物學和結構生物學等方面取得了突破性進展。基于作物健康的植物免疫激活劑、RNAi農藥、生物信息素與調控劑、多靶標生物源農藥以及高效低風險小分子農藥是當前新農藥創制的熱點。樹立綠色發展理念，面向農業綠色發展國家重大需求，瞄準國際前沿，針對制約我國綠色農藥創制與產業化的關鍵問題，實施綠色農藥精準創制重大科技任務，力爭在綠色農藥創制基礎理論、創制前沿關鍵技術等方面取得突破，創制一批具有自主知識產權、國際競爭力的農藥新品種，突破綠色農藥新靶標和分子設計、植物免疫誘抗劑創制、生物農藥合成生物學等核心關鍵技術，建立綠色農藥產業化關鍵技術和高效化應用技術。培養行業領域領軍人才，培育國際競爭力強的龍頭企業，建立集源頭創新、基礎理論研究、技術產品創新、產業結構優化、高效化利用等多方面融合的可持續發展體系，實現農業有害生物綜合防治等領域技術突破，長效支撐我國農業綠色可持續發展。