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    室內(nèi)生物測定技術(shù)逐步完善，具有代表性的蟲、菌、草模式靶標(biāo)的培養(yǎng)已實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、連續(xù)化和規(guī)模化，建立了相應(yīng)的試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程和科學(xué)的評價體系；田間藥效試驗(yàn)質(zhì)量管理逐步實(shí)現(xiàn)規(guī)范化，為新農(nóng)藥品種登記提供科學(xué)依據(jù)。

    隨著病、蟲、草害防治新問題的出現(xiàn)，以及具有新作用機(jī)制的農(nóng)藥新品種的不斷問世、新合成方法的產(chǎn)生、外來有害生物的入侵、抗藥性有害生物的發(fā)生以及新型助劑在農(nóng)藥制劑研發(fā)中的應(yīng)用，生物測定技術(shù)水平亟需發(fā)展。

    本文節(jié)選自《我國創(chuàng)制農(nóng)藥生物測定概述與展望》，闡述了生物測定技術(shù)研究現(xiàn)狀及發(fā)展方向。

    我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過70年的發(fā)展，發(fā)生了翻天覆地的變化，目前我國已經(jīng)成為農(nóng)藥生產(chǎn)大國和全球最大的農(nóng)藥出口國。2017年，農(nóng)藥產(chǎn)量已超過300萬噸，出口量超過150萬噸。我國農(nóng)藥經(jīng)歷了仿制為主、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合、創(chuàng)制為主、自主創(chuàng)新的歷程。

    20世紀(jì)50年代后期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所合成了乙基大蒜素（ethyl allicin）；60年代沈陽化工研究院試制成功除草醚（nithophen）；從新中國第一個創(chuàng)制農(nóng)藥產(chǎn)品多菌靈（carbendazim），到我國首個獲得中、美、歐等多國發(fā)明專利的創(chuàng)制農(nóng)藥品種氟嗎啉（flumorph），創(chuàng)制農(nóng)藥品種陸續(xù)問世，到目前為止創(chuàng)制的農(nóng)藥品種有50多個。

    農(nóng)藥生物測定在農(nóng)藥研究中發(fā)揮著重大作用，近20年來，隨著具有中國特色農(nóng)藥研發(fā)體系的形成和穩(wěn)步發(fā)展，農(nóng)藥生物測定技術(shù)逐步完善，形成越來越科學(xué)的評價體系。

    室內(nèi)生物測定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化

    室內(nèi)生測技術(shù)是研究作用物、靶標(biāo)生物和反應(yīng)強(qiáng)度三者關(guān)系的一項(xiàng)專門技術(shù)，是測定被試物在一定的環(huán)境條件下對試驗(yàn)靶標(biāo)的作用。該技術(shù)對供試靶標(biāo)生物、測試的環(huán)境條件、試驗(yàn)設(shè)計及結(jié)果分析等均提出了嚴(yán)格的要求。其首要條件就是培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化靶標(biāo)生物，靶標(biāo)生物的生理狀態(tài)不同對作用物具有不同的反應(yīng)，為了保證測定結(jié)果準(zhǔn)確可靠，供試生物要有足夠數(shù)量和良好質(zhì)量。

    從20世紀(jì)90年代開始，政府和企業(yè)十分重視農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新體系建設(shè)，加大研發(fā)投入，其關(guān)鍵的生測技術(shù)研究和體系建設(shè)得以快速發(fā)展。多家實(shí)驗(yàn)室建立了環(huán)境條件可控的養(yǎng)蟲室、植物培養(yǎng)室、人工氣候室和溫室，規(guī)范了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)生的、具有代表性的有害昆蟲、病原菌、雜草和衛(wèi)生倉儲害蟲等靶標(biāo)的培養(yǎng)方法。

    如小菜蛾[plutella xylostella （linnaeus）]黏蟲[mythimna separata （walker）]苜蓿蚜（aphis craccivora koch）水稻褐飛虱[nilaparvata lugens （stal）]和朱砂葉螨（tetranychus cinnabarinus boiduval）等已經(jīng)成為新藥篩選的模式靶標(biāo)。

    此外，農(nóng)業(yè)重要害蟲棉鈴蟲[helicoverpa armigera （hübner）]、甜菜夜蛾[spodoptera exigua （hübner）]和斜紋夜蛾[spodoptera litura （fabricius）]、桃蚜[myzus persicae （sulzer）]和西花薊馬[frankliniella occidentalis （pergande）]等均已實(shí)現(xiàn)常年累代飼養(yǎng)。建立了殺菌劑生測靶標(biāo)黃瓜霜霉病菌[pseudoperonospora cubensis （berk. et curt.） rostov.]、黃瓜白粉病菌（erysiphe cichoracearum dc）和水稻紋枯病菌[thanatephorus cucumeris （frank） donk]等45種病原菌保存和培養(yǎng)方法，并能保存和培養(yǎng)稗草[echinochloa crusgalli （l.） beauv]、牛筋草[eleusine indica （l.） gaertn.]和反枝莧（amaranthus retroflexus l. ）等70多種農(nóng)田重要的禾本科、闊葉和莎草科雜草。建立了規(guī)范的殺蟲劑毒力測定方法50多種，殺菌劑活體盆栽法20多種，除草劑室內(nèi)生測方法30多種。

    為了保證試驗(yàn)方法的一致性，國家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部從2006年開始，陸續(xù)發(fā)布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥室內(nèi)生物測定試驗(yàn)準(zhǔn)則》《農(nóng)藥對作物安全性評價準(zhǔn)則》《農(nóng)藥抗性風(fēng)險評估》，對殺蟲劑、殺菌劑、除草劑以及植物生長調(diào)節(jié)劑的室內(nèi)生物活性、作物安全性、抗性風(fēng)險評估試驗(yàn)方法進(jìn)行了規(guī)范和統(tǒng)一。

    目前建立了《農(nóng)藥室內(nèi)生物測定試驗(yàn)準(zhǔn)則》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)殺蟲劑14個（ny/t1154.1~14-2006）、除草劑11個（ny/t 1155.1~11–2006）、殺菌劑19個（ny/t 1156.1~19–2006），建立農(nóng)藥對作物安全性評價行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3個，建立農(nóng)藥抗性風(fēng)險評估行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)12個。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)從試驗(yàn)靶標(biāo)、儀器設(shè)備、試材準(zhǔn)備、藥劑配制、試驗(yàn)處理、試驗(yàn)調(diào)查、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析等方面對農(nóng)藥室內(nèi)生物測定進(jìn)行了全面的規(guī)范，目前已成為我國開展農(nóng)藥室內(nèi)生物測定試驗(yàn)的主要依據(jù)。

    田間藥效試驗(yàn)管理規(guī)范化

    農(nóng)藥田間藥效試驗(yàn)主要內(nèi)容：

    1.明確防治效果及應(yīng)用技術(shù)試驗(yàn)，如農(nóng)藥新品種、新劑型的篩選試驗(yàn)，農(nóng)藥產(chǎn)品（包括不同制劑、復(fù)配制劑、農(nóng)藥混用等）之間效果比較試驗(yàn)，對有害生物的防治適期、最佳劑量和最佳施用次數(shù)的研究試驗(yàn)，不同使用方式及環(huán)境與耕作栽培條件對藥效的影響試驗(yàn)等。

    2.農(nóng)藥對試驗(yàn)作物的影響試驗(yàn)，如農(nóng)藥對作物安全性、產(chǎn)量、品質(zhì)和抗逆性等的影響。

    3.農(nóng)藥對鄰近作物及天敵的影響試驗(yàn)，如農(nóng)藥對試驗(yàn)區(qū)域鄰近作物的影響，主要是對天敵等非靶標(biāo)生物的影響。

    田間藥效試驗(yàn)結(jié)果是進(jìn)行農(nóng)藥產(chǎn)品市場應(yīng)用價值評估、殘留或其他登記試驗(yàn)劑量設(shè)置、市場經(jīng)濟(jì)效益分析、產(chǎn)品生命周期管理的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。為了保證結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、可溯源，田間藥效試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范管理非常重要。1985年fao發(fā)布了《農(nóng)藥登記藥效資料要求》，2002年fao重新修訂《農(nóng)藥銷售和使用行為國際準(zhǔn)則》對藥效試驗(yàn)提出了相應(yīng)要求，2006年fao制定《農(nóng)藥登記藥效評審準(zhǔn)則》，要求藥效試驗(yàn)遵循良好試驗(yàn)操作（good experimental practice，gep）。

    此外，1992年eppo發(fā)布“standards for efficacy evaluation of plant protection products”，之后于1996年、2003年和2012年進(jìn)行了修訂。fao和eppo都對田間藥效試驗(yàn)單位及人員、試驗(yàn)藥劑、施藥器械和條件、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)程序、原始記錄和結(jié)果分析等做了規(guī)范性要求，同時必須建立試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程（sop）。

    我國田間藥效試驗(yàn)的規(guī)范和管理也在持續(xù)進(jìn)行，先于2000年頒布《農(nóng)藥田間藥效試驗(yàn)準(zhǔn)則（一）》，后于2004年頒布《農(nóng)藥田間藥效試驗(yàn)準(zhǔn)則（二）》，制定了上百項(xiàng)農(nóng)藥登記田間藥效試驗(yàn)準(zhǔn)則，并陸續(xù)發(fā)布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)登記農(nóng)藥田間藥效試驗(yàn)技術(shù)。同時相繼出臺管理辦法，如《農(nóng)藥登記藥效試驗(yàn)認(rèn)證管理辦法》《農(nóng)藥登記田間藥效試驗(yàn)報告編寫要求》等，逐步要求試驗(yàn)單位遵循gep。

    2014年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所依據(jù)gep要求，組織行業(yè)專家著手起草，并多次組織討論“農(nóng)藥登記田間藥效試驗(yàn)規(guī)范”，于2016年5月23日發(fā)布《ny/t 2885–2016農(nóng)藥登記田間藥效試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。2017年2月8日，國務(wù)院通過新的《農(nóng)藥管理?xiàng)l例》，條例自2017年6月1日起施行。

    在此背景下，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布2570號公告《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，加強(qiáng)并規(guī)范了包括田間藥效試驗(yàn)在內(nèi)的農(nóng)藥登記試驗(yàn)管理，確保了農(nóng)藥登記試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、可溯源和真實(shí)性。至此，我國農(nóng)藥藥效試驗(yàn)管理與國際接軌。

    截止2021年8月26日，已經(jīng)有103家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)獲得符合《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的藥效試驗(yàn)資質(zhì)。

    生物測定在新農(nóng)藥研發(fā)中逐漸成熟

    我國農(nóng)藥生物測定起于20世紀(jì)60年代并逐步發(fā)展，在“九五”“十五”期間，形成以沈陽化工研究院、南開大學(xué)為依托單位的國家北方農(nóng)藥創(chuàng)制中心和以浙江省化工研究院、江蘇省農(nóng)藥研究所、湖南化工研究院、上海農(nóng)藥研究所為依托單位的國家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心。同時，一些高等學(xué)校、科研院所及農(nóng)藥企業(yè)也建立了農(nóng)藥創(chuàng)新研究中心。科技部通過科技攻關(guān)計劃，支持農(nóng)藥新品種創(chuàng)制研究、生測技術(shù)研究、創(chuàng)制農(nóng)藥生物活性篩選標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop）體系建設(shè)研究，使我國農(nóng)藥生物測定技術(shù)和方法立足實(shí)際需求，本著“邊建設(shè)邊運(yùn)行邊出成果”的原則，建立了規(guī)范、系統(tǒng)、可行的農(nóng)藥生物活性篩選評價體系及操作規(guī)程。

    “十一五”、“十二五”期間，國家科技支撐計劃繼續(xù)支持農(nóng)藥新品種創(chuàng)制和生物測定技術(shù)研究，通過生物測定技術(shù)研究課題，新增和規(guī)范了病、蟲、草重要測試靶標(biāo)的室內(nèi)培養(yǎng)和生測篩選技術(shù)，開發(fā)了基于分子生物學(xué)的高通量篩選方法和微量快速篩選技術(shù)，對病、蟲、草抗性靶標(biāo)進(jìn)行了抗性突變和機(jī)理研究，并將抗性靶標(biāo)應(yīng)用于反抗性農(nóng)藥篩選。在遼寧、浙江和湖南等地建立了規(guī)范化的田間試驗(yàn)示范基地，規(guī)范和完善了農(nóng)藥生物活性篩選技術(shù)體系。一些新靶標(biāo)、新方法已經(jīng)應(yīng)用于新農(nóng)藥研究，提高了農(nóng)藥的創(chuàng)新能力和開發(fā)效率。經(jīng)過多年的研究和實(shí)踐積累，我國的生測技術(shù)取得突破性進(jìn)展。

    目前新化合物合成能力已達(dá)到3萬個/年，生測篩選能力達(dá)到6萬個/年。篩選出我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥品種近50個，其中四氯蟲酰胺、氰烯菌酯、噻唑鋅和喹草酮等新產(chǎn)品已經(jīng)在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用，還在開發(fā)過程中的新產(chǎn)品即將閃亮登場。

    新農(nóng)藥登記管理中抗性風(fēng)險評估備受重視

    新農(nóng)藥使用2~20年，一些主要有害生物即出現(xiàn)抗性，全世界至少有600種害蟲及害螨對一種或多種殺蟲劑產(chǎn)生了抗性，其中小菜蛾、棉蚜和溫室白粉虱等已對常用殺蟲劑產(chǎn)生了較高的抗性水平；從1992年至今，我國已有44例抗性雜草報道，其中稗草、雨久花、日本看麥娘和播娘蒿等雜草抗性發(fā)展嚴(yán)重；植物病原菌抗性更是不斷發(fā)展，灰霉病菌、霜霉病菌及白粉病菌等已對多種藥劑產(chǎn)生了不同程度的抗性。吡蟲啉是用于防治褐飛虱的第一個商品化新煙堿類藥劑，邵振潤等對多地稻飛虱進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)褐飛虱對其產(chǎn)生了嚴(yán)重的抗藥性。我國學(xué)者在監(jiān)測水稻褐飛虱、白背飛虱對吡蟲啉等煙堿類抗性的同時，對其交互抗性和抗性機(jī)制等均進(jìn)行了研究。

    為了延緩有害生物抗藥性的發(fā)展，需對農(nóng)藥的抗性風(fēng)險進(jìn)行評估和管理。1999年eppo首次發(fā)布eppo efficacy evaluation of plant protection products——pp 1/213 （4） resistance risk analysis，并分別于2002、2012和2015對其進(jìn)行修訂完善。歐盟（歐共體）也早在2009年統(tǒng)一要求申請者在藥物登記的過程中提供可能出現(xiàn)和抗性發(fā)生有關(guān)的信息。

    我國于2010年頒布了《農(nóng)藥抗性風(fēng)險評估總則》，隨后出臺了12條行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了抗藥性評估方法。要求在登記新農(nóng)藥和涉及新使用范圍的化學(xué)農(nóng)藥時，原則上應(yīng)提供抗性風(fēng)險評估資料。按殺蟲劑、殺菌劑、除草劑分別建立應(yīng)開展抗性風(fēng)險評估的靶標(biāo)生物和化合物清單，實(shí)行分類管理。

    展望

    我國新農(nóng)藥創(chuàng)制起步較晚，“九五”期間在國家的大力支持下，建立了南北方6個農(nóng)藥創(chuàng)制研究基地生測中心，開啟了為創(chuàng)制農(nóng)藥測定生物活性的研究之路。經(jīng)過20余年的發(fā)展，從設(shè)施、設(shè)備到測試靶標(biāo)、方法、活性評價標(biāo)準(zhǔn)和篩選模式等建立了基本符合我國農(nóng)藥生物活性篩選的平臺，也組建了專業(yè)配套的研究隊(duì)伍。近10年來，國內(nèi)數(shù)家農(nóng)藥企業(yè)相繼組建了農(nóng)藥生測研究團(tuán)隊(duì)，生物測定技術(shù)取得較大的進(jìn)展。

    但是我國農(nóng)藥企業(yè)總體上在生測方面缺乏先進(jìn)技術(shù)和設(shè)施，對生測的研發(fā)重視程度不夠，人力和財力投入不足，與國際農(nóng)藥公司相比差距仍然很大。生測技術(shù)的適用性、先進(jìn)性和系統(tǒng)性已成為制約我國綠色生態(tài)農(nóng)藥品種研發(fā)的瓶頸因素。農(nóng)藥生物測定是一門重要的實(shí)用和實(shí)踐科學(xué)，其研究內(nèi)容隨著農(nóng)藥的發(fā)展不斷得到加強(qiáng)和豐富。農(nóng)藥研發(fā)定位慣以市場為導(dǎo)向，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)生的危害嚴(yán)重的病、蟲、草就是新農(nóng)藥產(chǎn)品研發(fā)的市場所在。

    近年來，隨著土地流轉(zhuǎn)，農(nóng)藥不科學(xué)的頻繁使用，農(nóng)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和耕作制度的改變，加之自然氣候、環(huán)境條件變化，導(dǎo)致病、蟲、草種群及其敏感性隨之變化，抗藥性持續(xù)加劇和低效藥劑等問題突出，如稻飛虱、小菜蛾、白粉病、灰霉病、稗草和播娘蒿等有害生物的抗藥性呈指數(shù)增長。

    2012-2016年對水稻褐飛虱田間種群抗藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，其對吡蟲啉抗藥性達(dá)132.0~8478.0倍。急需高效、低毒、無殘留的農(nóng)藥新產(chǎn)品、新劑型產(chǎn)品投入市場。因此，需要研究和發(fā)展重要標(biāo)準(zhǔn)化的生測靶標(biāo)、科學(xué)的試驗(yàn)方法和評價體系等技術(shù)。

    近些年來，隨著基因編輯、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和大數(shù)據(jù)智能化等技術(shù)發(fā)展，并向農(nóng)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的滲透，催生了rna干擾和免疫激活蛋白等全新機(jī)制農(nóng)藥。如孟山都公司開發(fā)出阻止害蟲或病原基因表達(dá)、防治玉米蟲害和病害的rna噴劑biodirect；昆士蘭大學(xué)研發(fā)出通過修飾植物基因表達(dá)提高抗病毒能力的rna噴霧農(nóng)藥bioclay （ldh?-dsrna）。目前我國尚缺乏這些全新機(jī)制農(nóng)藥的生測技術(shù)。

    總之，作為“眼睛”的發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥的生物測定技術(shù)面臨極大的挑戰(zhàn)。未來，隨著人工智能、分子生物學(xué)、遺傳工程技術(shù)、遙感定位系統(tǒng)和信息智能化的飛速發(fā)展，以及化學(xué)農(nóng)藥分子設(shè)計與作用機(jī)制研究的不斷深入，相信越來越多先進(jìn)的生測新方法、新技術(shù)將不斷應(yīng)用于我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究中，為綠色創(chuàng)制農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)和科學(xué)使用提供關(guān)鍵支撐，為農(nóng)產(chǎn)品提質(zhì)增產(chǎn)保駕護(hù)航。