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| 納米農藥的監管現狀與展望 |
| 來源：《世界農藥》2021年第4期 2021-10-8 9:49:00 |
| 納米技術的利用和人工納米材料的研究始于21世紀初。納米材料因其較大的表面積與體積比而表現出獨特的性能，納米顆粒的表面聚集著近四分之一或者更多的原子，其原子的化學鍵不飽和使它具有更高的生物活性和異常的化學活性。其滲透性、擴散率、擴張性會有很大提高，密度、電導率、熔點會降低許多。納米材料已經在各行各業顯示出巨大的應用潛力。 納米技術和納米材料在農業領域的應用也有廣泛的潛力。在植物保護和植物營養方面，已有報道納米級肥料和農藥的產品上市。 納米材料雖然有很多傳統材料無可比擬的優勢，但是其對人和動物的安全性及環境生態風險也已經受到各行各業的關注。作為肥料和農藥的納米產品，直接施用到環境中而且與人的食物鏈密切相關，因此在上市之前其對人和動物的安全性及環境生態風險需要得到充分的評價。然而，監管政策往往遲于技術的發展。有鑒于此，本文以納米農藥為重點，概述了歐美、中國、印度和澳大利亞等國家目前對納米農藥的監管現狀，以期對未來制定監管政策提供借鑒。 納米材料和納米農藥的定義 納米技術的定義有很多，美國環保局采用美國國家納米技術計劃的定義：“納米技術是指在單個原子和分子水平上以及在涉及分子基團（約0.1～100 nm）的“超分子”水平上理解、控制和操縱物質的能力，目的是創建具有全新性質和功能的材料、設備和系統（USEPA，2007）”。 納米材料就是利用納米技術生產出來的新型材料。 目前為止，已有多個國家和機構給出了納米材料的定義：（1）國際標準化組織；（2）經合組織；（3）歐盟新出現及新鑒定的健康風險科學委員會；（4）歐盟聯合研究中心；（5）歐洲委員會和歐盟；（6）美國；（7）澳大利亞有關機構。 以下是ISO和歐盟對納米材料的定義。 ISO將納米材料定義為：“任何外部尺寸都在納米級，或者具有納米級的內部結構或表面結構（ISO, 2010）”；而將納米顆粒定義為：“三維外部尺寸都在納米級（尺寸在1～100 nm范圍內）的物體（ISO, 2008）”。 2011年歐盟從物理狀態、尺寸和所占比例等幾個角度定義了納米材料：“一種天然的、偶然產生或人工制造的含有顆粒的材料，其顆粒處于游離狀態，或作為集合體或團聚體，顆粒的一維或多維外部尺寸在1～100 nm范圍內，材料中50%或以上的顆粒都在此尺寸范圍內。在特定情況下，或出于對環境、健康、安全或競爭力的考慮，可將50%的分布比例改為1%～50%”。 關于納米農藥，目前還沒有普遍認可的立法定義。然而，普遍被接受的納米農藥就是組分在1～100 nm范圍內農藥（制劑）產品，并具有與其組分的微小尺寸相關的新特性。農藥制劑通常是由農藥原藥（有效成分）與各種助劑等通過一定的加工技術制備而成的各種混合物。這些助劑的作用是使農藥活性成分易于鋪展在植物上、均勻分布和使用后保持穩定等。在大多數納米農藥的應用中，納米材料本身并不是活性成分，而是作為一種輔助化合物來穩定活性成分或增強其控釋效果（如納米膠囊）。而納米銅和納米銀是納米材料本身作為活性劑的例子。 目前開發的納米農藥制劑主要有3類：（1）基于聚合物的納米制劑，即以納米材料作為農藥有效成分的載體，通過吸附、偶聯、包裹、鑲嵌等方式負載農藥，構建納米載藥系統。常用的納米載體材料有高分子聚合物、固體脂質體、二氧化硅、層狀雙氫氧化物、黏土和無機碳等，可構建納米微囊、納米微球、納米膠束、納米凝膠和納米纖維等農藥劑型；（2）將農藥活性物質直接加工成納米尺度粒子，如微乳劑、納米乳、納米分散體等；（3）無機納米顆粒（如二氧化硅、氧化鋅、二氧化鈦、納米銀），即一些金屬及金屬氧化物的納米顆粒具有殺菌作用，可直接作為農藥使用，或與農藥復配使用可提高農藥的功效。目前研究中的納米農藥制劑類別和示例見表1。
歐盟對納米農藥的監管 歐盟食品安全管理局（EFSA）負責納米材料在食品相關領域的應用管理。 2.1 EFSA在納米材料監管中的角色和任務 自2006年以來，EFSA一直在其職權范圍內跟蹤納米技術的發展，為風險管理者提供獨立的科學建議和技術支持，包括審查與食品和飼料有關的納米技術的知識現狀和最新發展。 2.2 EFSA的主要工作 （1）EFSA科學委員會就如何評估食品行業申請使用各種工程納米材料提供科學建議。 （2）EFSA的科學小組還考慮特定納米材料的安全性，例如在食品添加劑、新型食品和食品接觸材料等領域。 （3）EFSA建立的納米網絡加強了與成員國在與食品和飼料有關的納米科學和納米技術方面的安全風險評估的合作和聯網。該網絡促進了信息和專業知識的交流，加強了對話，并在EFSA和成員國之間建立了對風險評估原則的相互理解。每年發布一份關于該網絡活動的報告。 2.3 EFSA對納米材料的監管歷程 到目前為止，EFSA所做的重要工作包括但不限于如下：2009年EFSA科學委員會發表了一份關于納米科學和納米技術與食品和飼料安全的科學意見。2010年EFSA的咨詢論壇建立了納米網絡，以發展與成員國在納米科學方面的合作和網絡。2011年，發表一份指導文件解釋了EFSA的專家組應如何評估與某些食品相關的納米技術應用的潛在風險。2016年EFSA的科學家對作為食品污染物的微塑料和納米塑料做出最新科學概述。2018年，納米科學和納米技術應用對人類和動物的安全性評估新指導出臺。對測試和應用方法提出了實用的建議。計劃在2020年舉辦一場關于“評估食品中微塑料和納米塑料的人類健康風險的統一方法”的科學討論會，但由于COVID-19大流行推遲到2021年5月6～7日。 2020年EFSA要求針對“規范食品和飼料產品申請的技術要求以確定包括納米顆粒在內的小顆粒的存在的技術指南草案”提出反饋意見。 2.4 EFSA的監管框架 EFSA決定對納米技術的發展采取一種“綜合、安全和負責任的方法”，包括：（1）審查和修改歐盟現有相關法規；（2）監控安全問題；（3）與國家當局、利益攸關方和公民進行對話。 目前EFSA已出版的指導性文件如下：（1）納米技術-歐盟委員會（Nanotechnology-European Commission, DG Health and Consumers）。（2）歐洲納米技術戰略-歐盟委員會（Towards a European strategy for nanotechnology– European Commission, DG Research）。（3）納米材料的監管-歐盟委員會（Regulatory aspects of nanomaterials–European Commission）。（4）委員會對納米材料定義的建議（Commission recommendation on the definition of nanomaterial）。（5）歐洲食品安全署提供的資料，供修訂委員會建議時參考。 在2004年的通告“歐盟納米技術戰略”中，歐洲委員會聲明納米材料的研發和技術進步需要伴隨健康和環境風險的評價。 在題為“納米科學與技術：歐洲2005—2009行動計劃”的通告中，規定所有納米科學和納米技術的應用和使用必須滿足歐盟選擇的高水平的公共衛生、安全、消費者和工人保護以及環境保護的要求。 歐盟2008年頒布了題為“納米材料的監管”的通告。該通告認為：目前的立法原則上涵蓋與納米材料有關的潛在的健康、安全和環境風險評價。最需要的是通過完善現行的立法加強保護健康、安全和環境。因此歐洲委員會及歐盟各機構首先將審查現有的文件，如立法、標準和技術指導等，考慮到它們對納米材料的適用性和適宜性。 值得指出的是，歐盟殺生物劑法規包含關于納米材料的監管規定，但是歐盟植物保護產品新法規[Regulation （EC） No. 1107/2009]沒有提到納米材料或納米農藥。 EFSA科學委員會還發表了一系列的技術性指導文件，包括2018年的《食品和飼料鏈中使用納米科學和納米技術的風險評價指導 第一部分：人和動物健康》。其中涉及納米農藥。 該指導涉及納米農藥的部分可以概述如下：（1）該指導所謂納米農藥包括納米活性成分、助劑和制劑。（2）本指導不包括殺生物劑。（3）歐盟有活性成分數據庫，可以確認目前沒有納米活性成分獲得批準，但是沒有農藥制劑數據庫，因此無法得知市場上是否有納米農藥制劑存在。（4）EFSA科學委員會認為納米農藥的風險評價應包括納米制劑的各個組分（活性成分、助劑或其他組分）以及整體制劑的安全性。（5）關于數據要求，EFSA科學委員會認為，殺生物劑法規的附錄Ⅱ（活性成分）和Ⅲ（制劑）中的注冊數據要求對納米農藥登記數據很有參考意義，因為該法規涉及納米殺生物劑。（6）該指導建議的納米農藥數據要求（人和動物健康部分）包括：① 物理、化學和技術參數（活性成分和助劑的納米特性），已有的膠囊懸浮劑或微囊懸浮劑（CS）以及微乳劑（ME）與納米農藥有關；② 活性成分和助劑的毒性評估；③ 活性成分和助劑的暴露評估，包括皮膚暴露/毒性和吸入暴露/毒性（因為與納米特別相關）。 美國對納米農藥的監管 3.1 EPA依據毒物控制法管制納米材料 依據毒物控制法（Toxic Substances Control Act, TSCA），美國EPA對納米材料采取如下管制措施： （1）收集現有的和新的納米材料的信息規則。 （2）對新的納米材料實行制造前通知程序。EPA將納米材料視為新物質，生產或進口之前必須向EPA通報。EPA根據新化學物質規章對納米材料進行評價。自2005年以來，EPA已根據《有毒物質控制法》收到并審查了超過160份有關納米級材料（包括碳納米管）的新通告，而且這個數字還將隨著時間的推移而增加。EPA已采取了一些行動來控制和限制對這些化學品的接觸，包括：① 限制納米級材料的使用；② 要求使用個人防護設備和工程控制；③ 限制環境釋放；④ 要求進行測試以產生健康和環境影響數據。 （3）加強國際合作：包括與加拿大和國際標準化組織（ISO）的合作。國際標準化組織成立了開發納米國際標準的技術委員會（ISO/TC 229）。該委員會負責開發術語和命名法、計量和儀表化標準。已經發布標準ISO/TS 27687:2008（納米物體、納米顆粒、納米纖維和納米片的術語和定義）。 3.2 EPA出于管理需要研究納米材料 目前，美國EPA也開展納米相關的研究工作，研究目的是了解納米材料的環境安全性，這為未來納米農藥的環境安全性評價打下基礎。EPA目前對納米材料的研究工作見表2。
3.3 美國農藥法（FIFRA）與納米農藥監管的法規依據 （1）FIFRA第6（a）（2）節要求登記證持有人和申請人必須向EPA報告有關其產品中存在納米級材料的信息：①任何一種活性或惰性組分或其他成分有意制造成具有至少一個維度尺寸大約在1～100 nm范圍內；②只有登記證持有人知曉的現有信息（與納米有關）。（2）對已登記產品，EPA可隨時召集數據（data call-in）。（3）預申請會議和待審批申請（pending applications）。 以上3項權利都為EPA對納米農藥進行有效和及時監管提供了法律依據。 美國律師協會（American Bar Association，BAR）2006年考察FIFRA對于納米材料的監管適用性，認為：（1）FIFRA從登記前的研究和開發，到登記、登記后的銷售提供了相當大的權力來規范納米農藥；（2）要求生成數據的權力；（3）禁止使用某個納米農藥的權利；（4）登記是一種有條件的批準，規定了防止產生不合理副作用的使用條件。 另外，BAR認為納米農藥對FIFRA仍具有的挑戰包括：（1）屬于納米級的已獲登記的傳統農藥（如微乳劑）可能需要重新登記；（2）EPA可能需要確定需要什么樣的適當數據進行納米農藥的風險評估；（3）使用現有的EPA方法得到的數據可能不適用于納米農藥；（4）非傳統農藥生產商進入市場，其中某些生產商和銷售商可能不知道FIFRA適用于其產品，還可能不知道其在FIFRA下的義務。 目前EPA已批準登記的產品：（1）EPA批準了全球首個納米農藥，即納米銀制劑作為抗微生物農藥，用于紡織品殺菌。（2）在美國農業部等部門支持下新研發的納米氧化鋅（ZinkicideTM）在防治柑橘黃龍病（HLB）方面取得應用，但目前尚未獲得EPA登記注冊（Agricultural-grade formulation is ready for EPA registration）。（3）以往，美國EPA在不知情的情況下已批準的某些“納米農藥”，如納米乳之類。 印度對農業納米投入品的監管指導 2019年印度發布納米農業投入品和納米農產品評價指南草案，于2020年正式發布該指南（Guidelines for Evaluation of Nano-based Agri-Input and Food Products in India）。納米投入品包括納米肥料和納米農藥，納米農產品則包括納米食品和納米飼料。這里只介紹納米肥料和納米農藥的監管指南。表3總結了該指南的建議。 如果建議的監管框架中未包含任何具體研究，則可遵循人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）準則或OECD化學品指南的原則。
澳大利亞對納米農藥和獸藥監管的思考 2015年澳大利亞APVMA發表“農藥和獸藥納米技術監管的思考最終報告”（Nanotechnologies for pesticides and veterinary medicines: regulatory considerations，Final report）。該報告共6章，內容涵蓋納米材料監管可能涉及的各個方面。各章標題如下：第1章 在農業和動物養殖業中的納米技術：簡介。第2章 農藥和獸藥制劑中的納米材料：在澳大利亞監管框架下的立法和政策思考。第3章 農藥獸藥制劑中的納米材料：定義、方法學和理化性質。第4章 對納米制造以及制造納米材料的多種方法的探討。第5章 農藥獸藥中納米材料對人類健康的潛在風險回顧。第6章 農藥獸藥中納米材料在環境中的監管考慮。 該報告旨在為新興納米技術提供信息并激發討論，并根據當前的知識狀況，突出農藥獸藥中納米材料監管需要考慮的關鍵因素。該報告系統地探討了這些物質在澳大利亞農業和畜牧業中的機會和風險，并回顧了已發表的有關納米農藥和獸藥登記的工作。報告的目的不是提供正式的指導方針，因為該領域進展如此迅速，在發表后很可能很快就會過時。該報告的目的也不是描述農藥獸藥中納米材料的監管框架。 普遍的共識是，在可預見的未來，現有的宏觀化學品（macroscale chemicals）監管框架將用于監管納米材料。然而，隨著時間的推移，隨著新信息的出現，該框架將不斷發展，突出了當前風險評估模式的局限性。 澳大利亞目前只有一種納米產品（可能是獸藥）獲得注冊使用。 中國納米農藥研究開發與監管現狀 中國對納米材料及納米農藥的關注始于2004年前后。中國是納米農藥研究比較活躍的國家，已經發表了不少納米制劑的配制和藥效試驗報告。中國納米農藥目前也處于研究開發階段，實際應用很少。2021年1月8日以“納米農藥”作關鍵詞查詢國家知識產權局中國專利公布公告數據庫，獲得52條記錄。另據澳大利亞2014年資料，2014年之前10年內全球范圍內針對納米農藥的專利申請多達3,000多項。 中國目前已有多個國有或私有納米材料研究或管理機構，包括中國國家納米科學中心、中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所、清華-富士康納米科技研究中心（始于2003年）、中國微米納米技術學會、上海納米技術工作組、全國納米技術標準化技術委員會等。中國目前已注冊有專門的納米農藥研究機構和組織：包括農科院環發所納米研究中心（2009年5月，第一家農業相關納米研究機構）；湖南省農藥工業協會牽頭聯合多家單位成立“納米農藥發展創新聯盟”（2014）；2019年成立的南京農創園納米農藥技術聯合實驗室（中國農科院植保所與南京善思生態科技有限公司合作）。 2020年9月25日報道：“中國納米谷（粵港澳大灣區納米創新產業集聚區）”一期主體結構全面封頂。2020年8月16日，“2020年納米農藥科學論壇”在內蒙呼倫貝爾市阿榮旗召開。 目前為止，主管部門尚未出臺納米農藥監管政策。已獲登記的某些農藥屬于納米制劑，如微乳劑產品，典型的尺寸為 50～100 nm。雖然，目前沒有納米材料或納米農藥的專門立法，但是已經通過各種產品標準（如納米氧化鋅和納米二氧化鈦國標）和風險評估標準的制定對納米材料進行規范。目前已有的標準或規范有：（1）《納米技術 適用于工程納米材料的職業風險管理 第1部分：原則和方法》是非強制性國家標準（ISO/TS 12901-1—2012 Nano technologies-occupational risk management applied to engineered nanomaterials-part 1: principles and approaches）。《納米技術 工程納米材料的職業風險管理 第2部分：控制分級方法應用》（GB/T 38091.2—2019）。《納米材料、納米技術風險評價國家標準》（GB/T 37129—2018/ISO/TR 13121—2011，根據ISO相關標準制定）。相信這些標準對未來的納米農藥監管具有重要的借鑒意義。中國農藥主管部門目前尚未將納米農藥監管提上議事日程。 OECD納米材料測試方法的開發 7.1 OECD與納米材料的安全性評價 OECD于2006年成立了人造納米材料工作組（WPMN），為討論納米安全問題提供了一個全球論壇。WPMN與OECD測試準則項目（TGP）一起，修訂某些現有的OECD測試準則（TGs）和指導文件（GDs）以及開發新的TGs和GDs來解決納米材料評估問題。 OECD測試準則項目（TGP）的目的是確保TGs的開發和更新。OECD的測試準則項目包括5個不同領域的測試準則（TGs），共同解決對化學品危害監管評估的信息需求：（1）物理化學性質；（2）對生物系統的影響；（3）環境歸宿和行為；（4）健康影響；（5）其他方法，如殺生物劑（biocides）和農藥的藥效測試。OECD試驗準則項目（TGP）也致力于國際間的數據互認（MAD）。 7.2 OECD現有測試方法對納米材料的適用性評估 納米材料在諸多性質上都不同于傳統的常規材料。 理化性質是農藥的基本屬性，它們與農藥的毒性和環境安全性有密切關系。OECD WPMN推薦的鑒定和表征納米材料有關的理化性質項目就有很多不同于傳統材料的方面，這些對納米農藥的理化性質評價也有借鑒意義（表4）。
納米材料安全性評價工具包項目（NANoREG）對OECD現有理化性質測試方法對納米材料的適用性進行了評價，評價結果見表5。可見現有的方法多不能完全適用于納米材料。
此外，目前OECD正對評估物理化學性質的測試準則和指導文件，環境行為和歸宿的試驗指導（TG），哺乳動物毒理學試驗指南，以及其他文件有不同國家牽頭進行評價或修訂。 總結與展望 “納米農藥”位居2019年IUPAC發布的“影響世界的十大化學發明”的首位。然而，目前為止，納米農藥還沒有正式的或官方的定義。納米農藥產品也多處于研發階段。 目前，歐盟EFSA在納米材料和納米農藥監管方面處于領先地位，其在2018年發布的《食品和飼料鏈中使用納米科學和納米技術的風險評價指導》第一部分：人和動物健康，是目前對納米農藥監管最全面的指導，對納米農藥監管具有重要借鑒意義。期待OECD發布進一步的評價指導（如環境行為和生態毒理等方面）。 印度2020年頒布納米農藥和納米肥料監管指南，此指南應該是目前世界上僅有的納米農藥監管的正式法規文件。該文件強調，納米農藥的測試方法主要來源于OECD相關測試方法。 澳大利亞2014年發表“農藥和獸藥納米技術監管的思考最終報告”為澳大利亞未來監管納米農藥和獸藥提供了重要參考。該報告目前沒有任何法律效力。 WHO/FAO的農藥標準聯席會議JMPS目前尚未關注納米農藥。 納米農藥在全球的登記情況不甚明確。美國批準納米銀作為抗微生物劑用于紡織品。美國某公司開發的Zinkicide可能正在EPA登記評審中。澳大利亞APVMA聲稱在澳大利亞只有一種納米產品（沒有說明是農藥還是獸藥）獲得登記。很多國家在不知情的情況下登記了一些納米農藥，如微乳劑等。 OECD于2006年成立人造納米材料工作組（WPMN），致力于修訂和制定適合納米材料測試的準則和指導。這項工作將會對世界各國和各地區的納米農藥監管產生深刻影響。 納米技術和納米材料在農業上的應用勢不可擋。納米技術作為肥料和農藥生產的先進技術之一，已有不少納米產品在農業上獲得實際應用，尚處于研究和開發中的產品更多。 Yuri S. Pestovsky和Agustino Martínez-Antonio綜述了納米技術在農業上的應用潛力。對目前研究開發中的部分納米產品，包括肥料、植物生長調節劑和農藥等進行了逐一分析（表6）。
根據納米產品數據庫統計，截止到2021年3月25日，涉及農業領域的納米技術產品總數為37類共231個，來自26個國家的75個公司。其中，肥料產品102個，來自17個國家的41個公司；植物保護產品39個，來自11個國家的15個公司。 華乃震和林宇佳綜述了我國納米農藥研究進展，討論了納米農藥的優缺點，認為納米農藥是未來農藥加工領域的新技術。 孫長嬌等對納米農藥的主要劑型和增效機理進行綜述，對目前納米農藥存在的問題與應用前景進行了探討。該文指出，納米農藥能夠顯著改善農藥有效成分的分散性和穩定性，促進對靶標沉積與劑量轉移，減少流失和降解，進而降低農藥施用劑量和施藥頻率。目前納米農藥的研究仍處于初期階段，在規模化制備、定性與定量檢測以及相關評估法規等方面仍需進一步研究完善。 納米技術應用于農藥加工、制備具有更多不同特性的納米農藥產品，無疑是未來農藥加工技術的一個重要部分。然而，在納米農藥帶來諸多益處的同時也會產生很多目前無法預知的不利影響。多數情況下，某個有益之處的反面就是不利影響。例如納米農藥的極細顆粒有利于攻擊靶標害物，反過來極細顆粒對有益生物以及人和動物的毒性則可能更強。因此納米農藥對人和動物以及生態環境帶來的有利方面也正是需要研究的其可能帶來不利影響的重要方面。 未來，需要在完善納米農藥評價技術和方法的基礎上，通過立法，對納米農藥進行更科學的評價，在充分發揮納米農藥有利作用的同時，避免給人和動物以及生態環境帶來不利影響，保障納米農藥技術的健康發展，為農藥科學使用做出更大的貢獻。 |
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