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    植物病毒病是一種廣泛發生在水稻、煙草以及觀賞花卉等經濟作物上的毀滅性的病害，是威脅植物健康的主要元兇之一。例如煙草花葉病毒（TMV）能夠感染65個科的800多種植物，一旦植物感染了煙草花葉病毒，沒有任何化學方式可以完全抑制。南方水稻黑條矮縮病（SRBSDV）是我國首先發現并鑒定命名的一種新型危害農作物的病毒病，可在水稻種植區域廣泛傳播，近年來造成了嚴重的經濟損失，特別是2009年以來在我國水稻主產區大面積暴發，嚴重的威脅到我國的糧食安全。馬鈴薯Y病毒（PVY）和黃瓜花葉病毒（CMV）同樣也是對農作物有著嚴重破壞作用的植物病毒病，它們與煙草花葉病毒和水稻黑條矮縮病一樣威脅著我國的作物安全，并對經濟造成嚴重的損失。目前市場上存在的幾種商品藥劑，可以很好的減輕這些病毒病對農作物的危害，降低給我國農業造成的經濟損失，如寧南霉素（ningnanmycin）、病毒唑（ribavirin）、毒氟磷（dufulin）以及鹽酸嗎啉胍（ABOB）等（見圖1）。但是由于其有限的藥效導致在使用上受到很大的限制，所以仍然缺乏比較有效的抗植物病毒劑，因此，對結構多樣化抗植物病毒劑的研發具有重要意義，本文總結了近10年來國內抗植物病毒劑的研發情況。

    α-氨基膦酸酯類抗病毒藥劑的研發

    具有手性結構的α-氨基膦酸衍生物具有良好的生物活性。最早在1998年Li等發現α-氨基烷基膦酸二乙酯結構苯并噻唑類化合物5（見圖2）具有抗植物病毒活性，2001年，Huang等發現含有α-氨基膦酸酯結構的苯并二磷酰胺類化合物6（見圖2）對煙草花葉病毒顯示出優異的活性。同時，Song等發現在小分子化合物中引入氟原子可以增強化合物的脂溶性，可以使小分子更容易穿透細胞的磷脂雙分子層，進而增強藥效。接下來吳劍等設計合成了一系列含有氟原子的α-氨基膦酸酯衍生物，通過生物活性篩選，最終得到具有中國自主知識產權的抗植物病毒藥劑———毒氟磷7（見圖2），用來防治多種植物病毒病。宋寶安等報道了通過使用手性硫脲有機催化劑制備含有N-苯并噻唑部分的α-氨基膦酸酯的2種對映異構體。活性測試表明在500 mg/L質量濃度下R構型的化合物7（見圖2）具有優異的抗黃瓜花葉病毒活性（治療活性為72.3%；保護活性為56.9%；鈍化活性為96.9%）。通過熒光光譜和分子對接發現α-氨基膦酸酯的對映異構體與黃瓜花葉病毒外殼蛋白（CMV-CP）的對映異構體之間的三維空間結合模式會影響選擇性生物活性的差異。Lan等基于α-氨基芳基膦酸酯與阿魏酸的柔性結構和廣泛的生物活性，設計并合成了一系列新型含有α，β-不飽和酰胺部分的α-氨基芳基膦酸酯衍生物并對其抗病毒活性進行了系統評價。生物活性測定結果表明，大多數化合物對黃瓜花葉病毒和煙草花葉病毒顯示出良好的活體抗病毒活性。其中化合物8（見圖2）對黃瓜花葉病毒和煙草花葉病毒表現出優異的治療和保護活性，EC50值為284.90、216.30 mg/L，明顯優于寧南霉素（352.08、262.53 mg/L）。初步的結構-活性關系（SARs）研究表明，在α-氨基芳基膦酸酯的芳環的鄰位或對位引入吸電子基團有利于增強抗病毒活性。

    阿魏酸類抗病毒藥劑的研發

    通過研究發現阿魏酸對植物病毒具有較好的抑制作用，基于這個發現，Wu等以阿魏酸為先導，設計合成了一系列芳基阿魏酸衍生物，活性測試表明設計合成的大多數化合物對煙草花葉病毒具有良好的抑制活性，在500 mg/L質量濃度下，化合物9、10（見圖3）的治療活性高于商品化對照藥劑病毒唑。Huang等將酰胺結構引入到阿魏酸中，同時對雙鍵進行加成得到一系列阿魏酸酰胺類衍生物，并對該系列化合物進行活性測試，結果表明合成的目標化合物具有良好的抗煙草花葉病毒活性。在500 mg/L質量濃度時，化合物11（見圖3）的活性優于商品化對照藥劑病毒唑。

    Wu等將喹唑啉結構引入到阿魏酸中設計合成了一系列含喹唑啉結構的阿魏酸酯衍生物并評估了其抗病毒活性。結果表明，部分化合物對煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒表現出良好的活體抗病毒活性。其中化合物12（見圖3）顯示出對煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒的治療和保護活性顯著優于寧南霉素。三維定量結構———活性關系模型表明，抗病毒活性取決于空間和靜電性質。在TMV（0.508、0.663和0.992、0.930）和CMV（0.530、0.626和0.997、0.981） 模型中發現比較分子場分析和比較分子相似性指數分析的預測值與目標化合物活性測試結果表現出一致的良好抗病毒活性，表明可將阿魏酸類衍生物作為潛在的抗病毒劑進行研究。

    Wang等將酰腙結構引入到阿魏酸中設計合成了含有酰腙結構的阿魏酸類衍生物并對其進行了抗病毒活性測試。結果表明：大多數目標化合物對煙草花葉病毒均顯示出有效的抗病毒活性。其中化合物13（見圖3）表現出顯著的鈍化活性，EC50值為36.59 mg/L，明顯優于病毒唑（126.05 mg/L）。分子對接結果表明：化合物13具有與煙草花葉病毒外殼蛋白（TMV-CP）的不同氨基酸殘基5個氫鍵的最佳結合能力，對接結果與目標化合物對TMV的鈍化活性一致。

    二硫縮醛類抗植物病毒藥劑的研發

    二硫縮醛類衍生物具有優異的生物活性，例如抗病毒和抗菌等特性。Zhang等設計合成了一系列新型含二硫縮醛結構的香草醛衍生物，并采用半葉枯斑法對該化合物進行抗PVY和CMV活性測試。測試結果表明，含二硫縮醛結構的香草醛衍生物具有一定的抗PVY和CMV治療、保護活性，其中化合物14（見圖4）對PVY和CMV的治療、保護活性的EC50值分別為217.6、205.7 mg/L和206.3、186.2 mg/L，優于對照藥劑病毒唑（對PVY和CMV的治療、保護活性的EC50值分別為848.0、808.1、858.2、766.5 mg/L）和寧南霉素（對PVY和CMV的治療、保護活性的EC50值分別為440.5、425.3、426.1、405.3 mg/L）。Chen等設計合成了一系列含有二硫縮醛結構的甲氧基丙烯酸酯類衍生物，并進行了抗病毒活性測試。結果表明，化合物15（見圖4）對3種病毒的保護活性和治療活性均顯著高于先導化合物14與對照藥劑寧南霉素、殼聚糖寡糖和病毒唑。

    Wei等以吲哚和硫醇化合物為底物設計合成了一系列具有植物誘抗劑作用的新型吲哚結構的二硫縮醛化合物，并系統地評估了其抗病毒活性。生物活性測試結果表明，該系列化合物具有較高的抗馬鈴薯Y病毒、抗黃瓜花葉病毒和抗煙草花葉病毒活性。尤其是化合物16（見圖4）對PVY表現出優異的活體活性，保護活性的EC50值為122 mg/L，明顯優于病毒唑（653 mg/L）、寧南霉素（464 mg/L）和香草硫縮病醚（279 mg/L）。同時，通過蛋白組學發現化合物16可以提高葉綠素含量和增強相關防御酶活性，進而提高植物的抗病性。此外，化合物16還可以誘發蘋果酸脫氫酶（MDH）的信號傳導途徑。因此，化合物16可以作為誘導植物抗性的新型免疫誘抗劑。

    Zhao等將香豆素引入到具有抗病毒活性的二硫縮醛結構中合成了一系列含有香豆素的二硫縮醛類衍生物，生物活性測試結果表明該類化合物具有優異的抗煙草花葉病毒活性。特別是化合物17（見圖4）顯示出良好的抗煙草花葉病毒鈍化活性，EC50為54.2 mg/L，明顯優于病毒唑（134.2 mg/L）。

    Wang等以肉桂酸為母體，將具有優異抗病毒活性的二硫縮醛結構引入到其中設計合成了一系列含有二硫縮醛的肉桂酸類衍生物，并測試了該系列化合物的抗煙草花葉病毒活性。結果表明大多數化合物具有較好的抗植物病毒活性，特別是在500 mg/L質量濃度時，化合物18（見圖4）對煙草花葉病毒具有優異的抗病毒活性，其治療、保護和鈍化活性分別為62.5%、61.8%和83.5%，明顯優于對照藥劑病毒唑（45.9%、39.8%和70.3%），對煙草花葉病毒的鈍化活性的EC50值為50.7 mg/L，優于對照藥劑病毒唑（160.4 mg/L）和香草硫縮病醚（83.0 mg/L）。

    喹唑啉酮類抗植物病毒藥物研發

    喹唑啉酮單元是許多天然產物的核心骨架，具有廣泛的生物活性，如抗病毒、抗癌、抗菌、除草等活性。Xie等設計并合成了一系列新型含有二硫縮醛結構的喹唑啉酮類衍生物。生物測定結果表明：化合物19（見圖5）對黃瓜花葉病毒有優異的保護作用，EC50值為248.6 mg/L。對馬鈴薯Y病毒具有良好的保護活性，EC50值為350.5 mg/L，優于對照藥劑寧南霉素。此外，化合物19還可以增加植物體內的葉綠素含量進而增強光合作用，從而有效地誘導植物的抗黃瓜花葉病毒活性。

    Xue等基于具有抗病毒活性的1,4-戊二烯-3-酮結構，通過肟醚化將其引入到同樣具有抗病毒活性的喹唑啉酮結構中設計合成了一系列含有1,4-戊二烯-3-酮肟醚的4（3H）-喹唑啉酮衍生物20（見圖5），并對其進行了抗病毒活性測試。生物活性測試結果表明該系列化合物對黃瓜花葉病毒和煙草花葉病毒引起的病害具有較好的治療作用，并具有較高的抗植物病毒活性，可作為潛在的抗植物病毒劑。

    王翔等基于具有抗病毒活性的喹唑啉酮結構設計合成了一系列含席夫堿結構的4（3H）-喹唑啉酮類衍生物，并采用半葉枯斑法測試了目標化合物抗煙草花葉病毒活性。結果表明在500 mg/L質量濃度下，化合物21（見圖5）對煙草花葉病毒的治療活性為53.1%，保護活性為72.6%，鈍化活性為90.7%，保護活性的EC50值為203.89 mg/L，優于對照藥劑寧南霉素（EC50值214.90 mg/L）。此外，初步的構效關系結果表明在席夫堿的苯環的鄰位及間位上引入吸電子基團有利于提高化合物的活性。

    黃酮類抗植物病毒藥物研發

    黃酮類化合物普遍存在于自然界中，是植物體內的次生代謝產物，具有廣泛的生物活性。Kong等從藥用植物決明子中分離出2個新的黃酮類化合物22和23（見圖6），并對這2種化合物進行活性測試，對煙草花葉病毒活性抑制率分別為30.2%和28.2%，結果表明這2個化合物具有抗煙草花葉病毒活性，可作為潛在的抗病毒劑先導。Kong等從四川地方曬煙的莖中提取出了2種新型的黃酮類化合物，測試了化合物24和25（見圖6）的抗煙草花葉病毒活性。結果表明：化合物24和25在20 μmol/L濃度下顯示出較高的抗煙草花葉病毒活性，抑制率分別為35.8%和28.6%，與陽性對照藥劑相當。Hu等從臘腸樹的枝干中分離出3個色酮類化合物26～28（見圖6），對這3個化合物進行了抗煙草花葉病毒活性。結果表明，化合物26~28顯示出一定的抗煙草花葉病毒活性，抑制率分別為26.6%、28.2%和29.7%。Li等將具有抗病毒活性的二硫縮醛結構引入到黃酮類化合物結構中，設計合成了一系列含有二硫縮醛結構的新型黃酮衍生物，并通過半葉法測試了該系列化合物的抗煙草花葉病毒活性。結果表明，該系列化合物具有較好的抗煙草花葉病毒活性，特別是化合物29（見圖6）在500 mg/L質量濃度時，對煙草花葉病毒顯示出優異的治療、保護和鈍化活性，分別為68.8%、58.8%、86.0%，高于對照藥劑病毒唑（42.3%、49.8%、68.4%）；其鈍化活性的EC50值為9.3 mg/L，優于病毒唑（135.2 mg/L）。

    查爾酮類抗植物病毒藥物研發

    查爾酮的分子分子結構為柔性片段，非常容易和不同結構的受體結合形成含不同受體結構的查爾類酮衍生物，其衍生物具有殺菌、殺蟲、除草、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等廣泛的生物活性。2016年，董良潤設計合成了含1,1-二氯丙烯基查爾酮類化合物30（見圖7），在500 mg/L質量濃度下，目標化合物30抗煙草花葉病毒的鈍化活性為94.88%，與對照藥劑寧南霉素抗煙草花葉病毒的鈍化活性相當（94.13%）。

    Gan等將阿魏酸結構引入到查爾酮中設計合成了一系列含有阿魏酸結構的查爾酮類衍生物。生物活性測試表明該系列化合物對煙草花葉病毒顯示出極好的治療、保護和鈍化活性，優于先導阿魏酸和對照藥劑寧南霉素。其中化合物31（見圖7）的保護活性的EC50值為98.78 mg/L。通過應激反應和光合作用調節蛋白的表達上調結果表明：這種保護能力與增強防御相關酶的活性和激活煙草的光合作用通路有關。

    Zhou等以查爾酮為母體結構，引入嘌呤基和苯磺酰胺結構，設計合成了一系列含有嘌呤和苯磺酰胺部分的新型查爾酮衍生物，并且測試了該系列化合物的抗CMV和TMV的活性。結果表明：該類衍生物對CMV和TMV有顯著的抗病毒活性，特別是化合物32（見圖7），對煙草花葉病毒具有優異的鈍化活性，其EC50值為51.65 mg/L，優于對照藥劑病毒唑（150.45 mg/L）。Wan等將4-硫代喹唑啉結構引入到查爾酮母體中設計合成了一系列含有4-硫代喹唑啉部分的查爾酮衍生物，并對其抗煙草花葉病毒活性進行了系統評估。結果表明：大多數化合物顯示出較好的抗煙草花葉病毒活性。特別是化合物33（見圖7）對煙草花葉病毒具有優異的活體保護活性，EC50值為138.1 mg/L，優于病毒唑（436.0 mg/L）。

    其他類抗植物病毒藥物研發

    姜黃素類化合物是一類具有優異抗病毒活性的天然源化合物，可以作為農藥先導結構進行衍生合成潛在的免疫誘抗劑34、雜環硫醚化合物35以及嘧啶衍生物36，是一類具有廣泛生物活性的可以用作抗病毒藥劑研發的衍生化中間體，結構式見圖8，它們在抗植物病毒劑的研究中以及新農藥的創制中同樣具有重要作用。

    結論與展望

    從2010年到現在，我國科研工作者經過不懈的努力使中國農藥的發展從跟跑逐漸轉變為并跑階段，在這期間發現了許多具有優異抗植物病毒活性的化合物，填補了我國植物病毒病防治依靠國外產品的空白。其中最主要的是α-氨基膦酸酯、阿魏酸、二硫縮醛、黃酮和查爾酮等幾大類具有高活性的化合物及其衍生物。此外，還發現了其他可以作為先導結構的天然源化合物，如香草醛，姜黃素和嘧啶生物堿等。

    我國創制新型的抗植物病毒劑主要是通過中間體衍生化法，活性亞結構拼接以及基于天然源化合物的多樣化衍生等這幾種重要的手段，未來農藥的發展方向是綠色環保，所以基于天然源化合物的多樣化衍生來設計合成具有實用價值的抗植物病毒劑的優點將逐漸的顯現出來。隨著科技的發展和逐漸深入的研究（如對構效關系研究和作用靶標的研究），未來一定能夠研發出更加高效、低毒、低殘留的綠色小分子農藥。