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    隨著氟啶蟲酰胺專利到期，國內(nèi)仿制企業(yè)大批涌現(xiàn)，拉低整體氟啶蟲酰胺制劑價格，反而可以利用各國對于新煙堿類產(chǎn)品的禁限用，搶占現(xiàn)有的傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑的市場……

    蟲酰胺 （flonicamid） 是由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社發(fā)現(xiàn)的吡啶酰胺 （或煙酰胺） 類殺蟲劑，它可以有效防治廣泛作物上的刺吸式口器害蟲，對蚜蟲尤其高效。其作用機(jī)理新穎，與目前市售其他殺蟲劑無交互抗性，對蜜蜂低毒。多家公司參與開發(fā)，其中包括美國富美實、韓國東部韓農(nóng)株式會社、印度聯(lián)合磷化物等。

    氟啶蟲酰胺（flonicamid）實驗代號為IKI.220、F.1785；商品名為ARIA、BELEAF、CARBINE、MAINMAN、SETIS、TEPPEKI、TURBINE、ULALA；分子式為C9H6F3N3O。

    氟啶蟲酰胺于1998年開始進(jìn)行正式藥效試驗，2003年上市，2009年銷售額為3500萬美元，2004-2009年銷售額年均增長率為28.5%。石原產(chǎn)業(yè)已制定了氟啶蟲酰胺全球銷售目標(biāo)，年銷售額至少達(dá)5000萬美元。氟啶蟲酰胺的市場起程于美國，繼而涉足歐洲、亞洲和拉美市場等， 目前已在全球30多個國家登記上市。

    氟啶蟲酰胺在中國的化合物專利申請于1993年7月23日，并已于2013年7月22日專利到期。2017年3月24日，氟啶蟲酰胺原藥已過正式登記保護(hù)期。

    作用機(jī)理

    氟啶蟲酰胺作用機(jī)理新穎，對蚜蟲等刺吸式口器害蟲具有快速拒食活性和很好的神經(jīng)毒性。氟啶蟲酰胺通過抑制蚜蟲口針穿透植物組織來抑制取食。刺吸式口器害蟲取食帶有氟啶蟲酰胺的植物汁液后，30 min內(nèi)迅速停止取食，1 h內(nèi)完全沒有排泄物出現(xiàn)，且這種拒食作用具有不可恢復(fù)性，被阻止吸汁的害蟲最終因饑餓而死亡。

    似乎氟啶蟲酰胺的殺蟲作用類似于吡蚜酮，但兩者的作用機(jī)理還是存在差異。研究人員認(rèn)為，氟啶蟲酰胺具有新穎的作用機(jī)理。國際殺蟲劑抗性行動委員會 （IRAC） 因此將氟啶蟲酰胺劃分為：9C 類，選擇性同翅目拒食劑。目前，氟啶蟲酰胺是該組產(chǎn)品中的唯一成員。

    靶標(biāo)害蟲

    氟啶蟲酰胺為高效、選擇性殺蟲劑，具有較好的內(nèi)吸性，滲透作用強(qiáng)，持效期長，可用于果樹、谷物、馬鈴薯、水稻、棉花、蔬菜、豆類、瓜類、茄子、茶樹、核果、向日葵、番茄和溫室觀賞植物等，防治刺吸式口器害蟲，如棉蚜、馬鈴薯蚜、粉虱、車前圓尾蚜、假眼小綠葉蟬、桃蚜、褐飛虱、小黃薊馬、麥長管蚜、薊馬和溫室粉虱 等 ，其中對蚜蟲防效優(yōu)異。葉面噴霧的有效成分用量為50～100g/hm 2。氟啶蟲酰胺對螨、雙翅目、鞘翅目和鱗翅目害蟲沒有活性。

    氟啶蟲酰胺在推薦劑量下使用，對作物、人畜和環(huán)境安全。其對有益節(jié)肢動物如家蠶、意大利蜜蜂、異色瓢蟲、智利小植綏螨等無不良影響。與有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類和擬除蟲菊酯類殺蟲劑無交互抗性，可用于對這些殺蟲劑及新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的害蟲防治。氟啶蟲酰胺杰出的作用機(jī)理和對益蟲的安全性使其成為抗性治理以及有害生物綜合防治體系 （IPM） 的重要產(chǎn)品。

    毒性

    哺乳動物毒性

    雄大鼠急性經(jīng)口LD50為884 mg/kg，雌大鼠為1768 mg/kg。大鼠急性經(jīng)皮LD50＞5000 mg/kg；對兔皮膚和眼睛無刺激性，對豚鼠皮膚無致敏作用。雄、雌大鼠吸入LC50 （4 h）＞4.9 mg/L。大鼠NOAEL （2a）為每日7.32 mg/kg （b.w.）。ADI （FSC）為0.073 mg/kg （b.w.） [2006]，（EC）為0.025 mg/kg （b.w.）。Ames試驗、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗等4項致突變試驗結(jié)果均呈陰性，無致突變作用；大鼠2a慢性和致癌試驗結(jié)果為無致癌性。

    生態(tài)毒性

    雄、雌鵪鶉急性經(jīng)口LD50＞2 000 mg/kg，鵪鶉飼喂LC50＞5 000 mg/kg。虹鱒和鯉魚LC50 （96 h）＞100 mg/L。水蚤EC50 （48 h）＞100 mg/L。藻類ErC50（96 h）＞100 mg/L。蜜蜂經(jīng)口LD50＞60.5 μg/蜂（噻蟲嗪、噻蟲胺、呋蟲胺分別為0.005, 0.004, 0.023 μg/蜂），接觸LD50＞100μg/蜂（噻蟲嗪、噻蟲胺、呋蟲胺分別為 0.024, 0.044, 0.047 μg/蜂）。蚯蚓LC50＞1 000 mg/kg （干土）。對有益節(jié)肢動物無毒。

    國內(nèi)登記

    目前我國國內(nèi)氟啶蟲酰胺的原藥登記有11個，其中7個登記的含量是與石原產(chǎn)業(yè)相同的96%。而山東聯(lián)合具有最高含量的登記：98.5%。而無錫稼寶和陜西湯普森是2018年拿到的新證，除去石原產(chǎn)業(yè)外，其他證均為2017年拿到。

    其制劑登記以可濕性粉劑，水分散粒劑，懸浮劑和懸乳劑為主。主要與異丙威，氟啶脲，螺螨酯以及新煙堿類殺蟲劑等復(fù)配。登記的主要作用對象為水稻飛虱，蔬菜和水果蚜蟲。在授粉作物上推廣氟啶蟲酰胺產(chǎn)品，通常可以采用與速效性成分，如菊酯或氨基甲酸酯類殺蟲劑混配，彌補(bǔ)氟啶蟲酰胺在速效性上的不足，更好發(fā)揮其持效性上的優(yōu)勢。

    合成工藝

    氟啶蟲酰胺共有2 種合成方法：直接法和間接法。

    直接法路線：以4-三氟甲基煙酸為起始原料，酰氯與胺反應(yīng)直接制備氟啶蟲酰胺。

    間接法路線：4-三氟甲基煙酸（1）首先酰氯化，生成的4-三氟甲基煙酰氯 （2）與1,3,5-三嗪-1,3,5（2H,4H,6H）-三乙腈 （4） （或稱“亞甲氨基乙腈”） 在甲苯中回流，得到N-氯甲基-N-氰甲基-4-三氟甲基吡啶-3-甲酰胺（5），其在酸性條件下室溫水解，生成N-羥甲基-N-氰甲基-4-三氟甲基吡啶-3-甲酰 （6），再與碳酸鈉水溶液室溫反應(yīng)，制得最終產(chǎn)物氟啶蟲酰胺。

    兩條路線的核心均為中間體4-三氟甲基煙酸的合成。

    而4-三氟甲基煙酸的合成主要有三條路線：

    目前工業(yè)化生產(chǎn)，似以路線三的改進(jìn)方案為主。

    主要競爭產(chǎn)品分析

    氟啶蟲酰胺的競爭產(chǎn)品主要來源于兩個方面；

    一是傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑

    在蟲害暴發(fā)不劇烈的年份，低價格和速效性是市場的主導(dǎo)因素，對于氟啶蟲酰胺產(chǎn)生的壓力較大；但是隨著各國對于新煙堿類殺蟲劑對于蜜蜂潛在危害的重視，對蜜蜂相對安全的氟啶蟲酰胺將占據(jù)較大的市場份額，這一現(xiàn)象在德國、法國的梨果類水果的應(yīng)用和市場占有率上，已經(jīng)有所體現(xiàn)（歐盟區(qū)域，梨果類水果的種植區(qū)域一般毗鄰蜂場）。同時，隨著氟啶蟲酰胺專利到期，國內(nèi)仿制企業(yè)大批涌現(xiàn)，拉低整體氟啶蟲酰胺制劑價格，反而可以利用各國對于新煙堿類產(chǎn)品的禁限用，搶占現(xiàn)有的傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑的市場。

    二是跨國公司的新產(chǎn)品

    杜邦公司的氯蟲苯甲酰胺（Chlorantraniliprole），此類產(chǎn)品內(nèi)吸活性高，用量少，且作用迅速；在速效性上相對于氟啶蟲酰胺有較強(qiáng)的優(yōu)勢；但近年來因為康寬的大量使用，造成了嚴(yán)重的抗藥性，故目前在水稻殺蟲劑方面，氟啶蟲酰胺因為氯蟲苯甲酰胺的抗藥性而可以占據(jù)一席之地。

    另外一個經(jīng)常拿來和氟啶蟲酰胺對比的產(chǎn)品是陶氏益農(nóng)的氟啶蟲胺腈，而這個晚于氟啶蟲酰胺 9年才上市的產(chǎn)品仍然還在專利期內(nèi)。相對于氟啶蟲酰胺，不具有生產(chǎn)和價格優(yōu)勢。

    整體而言，氟啶蟲酰胺作為作用獨(dú)特的殺蟲劑產(chǎn)品，其作用模式、安全性和殘留優(yōu)于目前的新煙堿類殺蟲劑，國內(nèi)仿制企業(yè)在推廣過程中如能控制成本，可以在目前各大主要的經(jīng)濟(jì)作物區(qū)域（水果、蔬菜、園藝等），搶占部分目前由新煙堿類主導(dǎo)的市場，例如拉美、亞太地區(qū)等。

    由于歐洲對新煙堿類產(chǎn)品的限用，可以預(yù)見未來的歐洲高端市場，氟啶蟲酰胺具有較大的增長潛力，尤其是授粉作物。

    在亞太，東南亞地區(qū)的中端市場，隨著煙堿類殺蟲劑和康寬的抗藥性問題愈發(fā)嚴(yán)重，而氟啶蟲酰胺作為對天敵和蜜蜂安全的取食抑制劑，可以占據(jù)一定的水稻殺蟲劑市場。

    蜂毒問題將新煙堿類殺蟲劑推向了爭議的風(fēng)口浪尖，其前途命運(yùn)雖然還有待充分的研究數(shù)據(jù)來決定，然而全球已有多個國家和地區(qū)禁止或限用新煙堿類殺蟲劑；加之市場長期、頻繁使用該類殺蟲劑，刺吸式口器害蟲對其抗性呈上升態(tài)勢。而氟啶蟲酰胺對蜜蜂低毒，且與新煙堿類殺蟲劑不存在交互抗性，因此可以彌補(bǔ)新煙堿類殺蟲劑禁、限用留下的市場空缺。