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| 殺菌劑市場熱點(diǎn)頻現(xiàn)，未來這方市場或?qū)⒂瓉碇卮笞兏?/span> |
| 來源：農(nóng)藥快訊 2019-1-7 10:15:00 |
| 殺菌劑市場增長較快，2016年更是成功超越了殺蟲劑，成為僅次于除草劑的第二大產(chǎn)品類型。這與病害的發(fā)生復(fù)雜多變、病原菌對殺菌劑的抗性持續(xù)發(fā)展、人們對食品的安全意識不斷提升等密切相關(guān)。新的重磅殺菌劑（如氟噻唑吡乙酮、氟唑菌酰羥胺等）次第上市，新的作用靶標(biāo)（如肌球蛋白-5等）日益明晰，新的研發(fā)方法（如中間體衍生化方法、計(jì)算機(jī)模擬篩選等）得到廣泛應(yīng)用，專利過期產(chǎn)品（如丙硫菌唑等）在我國陸續(xù)取得登記和上市……殺菌劑市場熱點(diǎn)頻現(xiàn)，精彩不容錯(cuò)過。尤其是，隨著基因農(nóng)藥技術(shù)在殺菌劑領(lǐng)域的應(yīng)用，未來這方市場或?qū)⒂瓉碇卮笞兏铮瑢?shí)現(xiàn)顛覆性發(fā)展。 2019年1月4日，六朝古都南京迎來了農(nóng)藥行業(yè)新年的第一場盛會。業(yè)界大咖聚首南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，共同打造了高規(guī)格、高水準(zhǔn)的專業(yè)盛會。“2019殺菌劑農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用技術(shù)交流會”立足“創(chuàng)制產(chǎn)品、創(chuàng)新發(fā)展”的“雙創(chuàng)”主題，奉獻(xiàn)了覆蓋殺菌劑行業(yè)最前沿信息的饕餮大餐。 出席本次會議的嘉賓有：中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會劉永泉會長，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)丁艷鋒副校長，全國農(nóng)技中心首席專家、藥械處王鳳樂處長，江蘇省農(nóng)藥總站鄧建平站長，江蘇省植保植檢站楊榮明副站長，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植保學(xué)院王源超院長，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國教授，中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會花榮軍秘書長，以及來自農(nóng)藥管理部門、高等院校、研究機(jī)構(gòu)、植保系統(tǒng)、農(nóng)藥行業(yè)的專家、領(lǐng)導(dǎo)、研發(fā)人員等150余人。《農(nóng)藥快訊》《農(nóng)資導(dǎo)報(bào)》等媒體受邀現(xiàn)場報(bào)道。 本次會議由中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會主辦，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院、中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會殺菌劑委員會聯(lián)合主辦，安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司、江蘇輝豐生物農(nóng)業(yè)股份有限公司、江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司協(xié)辦。中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會花榮軍秘書長、中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會殺菌劑專業(yè)委員會周明國主任委員分別主持上、下午的會議。 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)丁艷鋒副校長首先致辭，他說，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)是一所以農(nóng)業(yè)和生命科學(xué)為優(yōu)勢和特色的教育部直屬全國重點(diǎn)大學(xué)，是國家“211工程”重點(diǎn)建設(shè)大學(xué)、“985優(yōu)勢學(xué)科創(chuàng)新平臺”和“雙一流”一流學(xué)科建設(shè)高校。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)在我國第四輪學(xué)科評估中有4個(gè)A+學(xué)科，其中包括植物保護(hù)。農(nóng)藥學(xué)是植物保護(hù)學(xué)科的重要組成部分，建立于2000年，是國家較早設(shè)立博士點(diǎn)的學(xué)科，也是江蘇省唯一的農(nóng)藥學(xué)博士點(diǎn)。近5年，農(nóng)藥學(xué)科獲得國家自然科學(xué)基金、國家行業(yè)科研專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目42項(xiàng)，其中包括2項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，縱向課題到帳經(jīng)費(fèi)6,000多萬元。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)在殺菌劑應(yīng)用方面研究起步較早，取得了許多重大成果。尤其是周明國教授團(tuán)隊(duì)通過長期研究，首次報(bào)道了β2-微管蛋白和肌球蛋白-5兩個(gè)殺菌劑作用新靶標(biāo)。 江蘇省農(nóng)藥總站鄧建平站長在致辭中說，江蘇是農(nóng)藥生產(chǎn)和出口大省，2017年，全省生產(chǎn)農(nóng)藥68.7萬噸（折百），占全國農(nóng)藥產(chǎn)量的40%以上；銷售收入600億元以上，利潤68億元，利稅72億元。農(nóng)藥出口量13.5萬噸，占全國農(nóng)藥出口總量的28%。現(xiàn)有原藥生產(chǎn)能力228.7萬噸，制劑生產(chǎn)能力267.1萬噸，農(nóng)藥中間體生產(chǎn)能力108.5萬噸。2018年，全省有10家大型農(nóng)藥企業(yè)銷售額超過10億元。目前，省內(nèi)有11家農(nóng)藥企業(yè)在上海、深圳證券交易所上市。近10年，江蘇有5家農(nóng)藥企業(yè)研發(fā)了9個(gè)創(chuàng)制品種，如氰烯菌酯、呋喃蟲酰肼、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮等。江蘇也是殺菌劑生產(chǎn)大省，殺菌劑年用量約1.6萬噸，氰烯菌酯等新型殺菌劑廣泛登記和使用。 中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會劉永泉會長在致辭中說，殺菌劑是農(nóng)藥的重要組成部分，占據(jù)了近30%的市場份額。農(nóng)藥行業(yè)總體而言，正在發(fā)生化解過剩產(chǎn)能，推進(jìn)使用減量，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整，產(chǎn)業(yè)布局集中的變化。殺菌劑產(chǎn)業(yè)也同樣在經(jīng)歷這些變化。劉會長提出了3點(diǎn)建議：一是著力殺菌劑創(chuàng)制研發(fā)體系的建立。我們要從國家政策扶持、企業(yè)資金投入、科研機(jī)構(gòu)人才支持等方面入手，創(chuàng)制出優(yōu)秀的殺菌劑新產(chǎn)品。二是滿足農(nóng)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、節(jié)本增效的需求，擴(kuò)大用藥來源。重視對次新化合物的應(yīng)用、銅制劑的應(yīng)用和天然產(chǎn)物的應(yīng)用。加強(qiáng)登記產(chǎn)品擴(kuò)作，加大對小宗作物的覆蓋。三是開發(fā)傳統(tǒng)優(yōu)秀殺菌劑產(chǎn)品的新應(yīng)用。我們應(yīng)鼓勵(lì)科研、推廣、生產(chǎn)等單位，通過應(yīng)用創(chuàng)新，如復(fù)配制劑、含量調(diào)整、劑型優(yōu)化等繼續(xù)發(fā)揮這些傳統(tǒng)產(chǎn)品的作用。 病蟲害發(fā)生程度有升有降 擁有植物健康作用的殺菌劑用量增加 會上，全國農(nóng)技中心王鳳樂首席專家不僅回顧了2018年我國主要農(nóng)作物病害發(fā)生防治情況，而且重點(diǎn)分析和預(yù)測了2019年病害發(fā)生程度及農(nóng)藥使用趨勢等。 據(jù)王首席介紹，2019年，大豆、柑橘、香蕉、葡萄等種植面積會增加，馬鈴薯、蔬菜種植面積持平，蘋果種植面積可能減小，花卉、中藥材等特色小宗作物種植面積將大幅增加。 2019年，小麥赤霉病、水稻紋枯病、玉米大斑病等重大病害將偏重及以上程度發(fā)生。水稻病害發(fā)生面積約4.1億畝。其中，紋枯病總體偏重發(fā)生，發(fā)生面積2.5億畝；稻瘟病、稻曲病總體中等發(fā)生，發(fā)生面積分別為7,000萬、4,000萬畝；病毒病總體偏輕發(fā)生，發(fā)生面積1,000萬畝；細(xì)菌性病害在南方局部稻區(qū)存在偏重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。小麥病害發(fā)生4.8億畝。赤霉病偏重以上流行風(fēng)險(xiǎn)高，發(fā)生面積1.5億畝，需防面積2.5億畝次以上；條銹病總體偏輕發(fā)生，發(fā)生面積3,000萬畝；紋枯病、白粉病總體中等發(fā)生，發(fā)生面積分別為1.2億、9,000萬畝。玉米病害發(fā)生2.7億畝。大斑病在部分地區(qū)中等及偏重發(fā)生，發(fā)生面積6,500萬畝；小斑病、褐斑病在部分地區(qū)中等發(fā)生，發(fā)生面積分別為3,400萬、3,000萬畝；南方銹病總體中等發(fā)生，發(fā)生面積4,000萬畝。馬鈴薯晚疫病總體中等發(fā)生，部分地區(qū)有偏重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生面積3,000萬畝。蔬菜、果樹病害發(fā)生面積也將增加。 2019年在農(nóng)藥使用量零增長行動(dòng)持續(xù)推進(jìn)、綠色防控與統(tǒng)防統(tǒng)治作業(yè)面積不斷增大、農(nóng)藥利用率逐年提高的協(xié)同作用下，農(nóng)藥使用量仍會保持平穩(wěn)態(tài)勢。因經(jīng)濟(jì)作物面積擴(kuò)大，保護(hù)性殺菌劑代森錳鋅等使用量會上升，其他保護(hù)性殺菌劑如百菌清、福美雙、銅制劑用量將保持平穩(wěn)。得益于水稻早期施藥技術(shù)推廣、小麥種子處理劑用量增長和經(jīng)濟(jì)作物作物面積擴(kuò)大，酰胺類殺菌劑用量預(yù)計(jì)會上升。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的植物健康功效突出，其用量會有較大上升。三唑類殺菌劑在果樹上用量增加，水稻和玉米上用量減少，總體用量預(yù)計(jì)持平。抗性較嚴(yán)重的殺菌劑如甲霜靈、嘧霉胺、多菌靈等用量將下降。春雷霉素、多抗霉素等細(xì)菌性病害防治劑，阿泰靈、毒氟磷等抗病毒劑用量會加大。線蟲防治難度增大，阿維菌素、噻唑磷、淡紫擬青霉等殺線蟲劑需求增多。枯草芽孢桿菌、寡雄腐霉、哈茨木霉等微生物制劑使用將快速增加。 殺菌劑登記穩(wěn)定 農(nóng)藥登記要求趨嚴(yán) 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所藥效評審處張楠農(nóng)藝師對殺菌劑登記管理的相關(guān)要求進(jìn)行了解讀，并通過數(shù)據(jù)分析了我國殺菌劑登記情況。 據(jù)張楠介紹，截至2017年底，全國登記的有效成分共678個(gè)，其中殺菌劑約占26.4%，登記的有效成分約180個(gè)。截至2018年11月，我國登記的農(nóng)藥產(chǎn)品總數(shù)為43,400多個(gè)，涉及企業(yè)2,200余家（包括境外企業(yè)118家）。其中，登記的殺菌劑產(chǎn)品約10,900個(gè)，排在殺蟲劑、除草劑之后。特殊殺菌劑占比很小，其中防治細(xì)菌性病害藥劑約280個(gè)，防治線蟲藥劑約320個(gè)，防治病毒藥劑約215個(gè)。2014年以來，每年新增登記的殺線蟲劑數(shù)量較大，殺細(xì)菌劑數(shù)量增長較小。登記數(shù)量居前20的農(nóng)藥品種包括：阿維菌素（1,728個(gè)）、福美雙（1,699個(gè)）、吡蟲啉（1,332個(gè)）、乙草胺（1,258個(gè)）、毒死蜱（1,097個(gè)）、啶蟲脒（1,026個(gè)）、草甘膦（1,085個(gè)）、高效氯氰菊酯（1,076個(gè)）、辛硫磷（1,000個(gè)）、多菌靈（963個(gè)）、莠去津（897個(gè)）、代森錳鋅（874個(gè)）、高效氯氟氰菊酯（808個(gè)）、苯醚甲環(huán)唑（933個(gè)）、戊唑醇（1,044個(gè)）、氯氰菊酯（983個(gè)）、煙嘧磺隆（942個(gè)）、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（872個(gè)）、嘧菌酯（844個(gè)）、噻嗪酮（764個(gè)）。其中，殺菌劑有6種。2017年登記數(shù)量居前20的農(nóng)藥品種分別是：吡唑醚菌酯（211個(gè)）、草銨膦（178個(gè)）、莠去津（172個(gè)）、草甘膦（144個(gè)）、硝磺草酮（141個(gè)）、阿維菌素（137個(gè)）、噻蟲嗪（136個(gè)）、苯醚甲環(huán)唑（127個(gè)）、戊唑醇（120個(gè)）、煙嘧磺隆（114個(gè)）、嘧菌酯（104個(gè)）、噻呋酰胺（82個(gè)）、吡蟲啉（78個(gè)）、五氟磺草胺（77個(gè)）、氰氟草酯（74個(gè)）、茚蟲威（72個(gè)）、乙螨唑（70個(gè)）、吡蚜酮（65個(gè)）、毒死蜱（57個(gè)）、噻唑磷（56個(gè)）。雖然殺菌劑仍然是6種，但排名靠前。 張楠農(nóng)藝師還介紹了殺菌劑登記管理的相關(guān)要求。按照現(xiàn)行資料要求，登記分為5個(gè)階段：① 試驗(yàn)許可階段，新農(nóng)藥登記需要試驗(yàn)許可，非新農(nóng)藥登記只需要在省所進(jìn)行備案；② 試驗(yàn)階段，包括產(chǎn)品化學(xué)、藥效（室內(nèi)生測、作物安全性、小區(qū)、大區(qū)）、殘留、毒理、環(huán)境試驗(yàn)；③ 登記階段，登記產(chǎn)品有效期為5年；④ 續(xù)展登記；⑤ 登記產(chǎn)品的再評審階段，這是新增階段，再評審依據(jù)現(xiàn)行農(nóng)藥管理政策，評價(jià)內(nèi)容包括新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測信息，評價(jià)對象為境內(nèi)已取得登記的農(nóng)藥，采用周期性再評價(jià)（登記已滿15年的產(chǎn)品）和特殊性再評價(jià)的方式。在登記資料要求方面，根據(jù)化學(xué)農(nóng)藥、特殊農(nóng)藥和小宗作物用藥等單獨(dú)制定相關(guān)的登記資料要求。 調(diào)研農(nóng)藥行業(yè)現(xiàn)狀 助力農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展 “中國農(nóng)藥綠色發(fā)展戰(zhàn)略研究”是由貴州大學(xué)校長宋寶安牽頭的中國工程院咨詢項(xiàng)目。據(jù)貴州大學(xué)吳劍博士介紹，開展該項(xiàng)目是為了助力中國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展，通過深入調(diào)研國內(nèi)外農(nóng)藥綠色發(fā)展與科學(xué)使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、典型案例、成果經(jīng)驗(yàn)與存在問題，清理制約農(nóng)藥綠色發(fā)展的瓶頸問題，提出相應(yīng)的解決方案，構(gòu)建高效低風(fēng)險(xiǎn)綠色化學(xué)農(nóng)藥、生物農(nóng)藥、環(huán)境友好制劑、高工效施藥技術(shù)與綠色植保融合發(fā)展及功能布局的工程技術(shù)運(yùn)行模式，并形成戰(zhàn)略研究報(bào)告，為我國農(nóng)藥綠色發(fā)展決策提供戰(zhàn)略依據(jù)，從而為我國的糧食安全與食品安全提供保障。 通過調(diào)研，吳劍博士分析了農(nóng)藥行業(yè)未來的幾大發(fā)展趨勢：市場主導(dǎo)權(quán)將回到上游企業(yè)手中，農(nóng)藥定價(jià)權(quán)和博弈優(yōu)勢掌握在上游；產(chǎn)品由供過于求到供求平衡；并購淘汰加快；制劑廠家以及批零商經(jīng)營毛利持續(xù)縮減；農(nóng)藥常規(guī)新登記品種大幅減少；生產(chǎn)產(chǎn)能迅速集聚；無優(yōu)勢農(nóng)藥品種加快淘汰，農(nóng)藥營銷模式徹底改變；農(nóng)業(yè)種植服務(wù)理念轉(zhuǎn)變；政府監(jiān)管加強(qiáng)。農(nóng)藥品種向高效低毒低殘留方向發(fā)展，生物農(nóng)藥發(fā)展?jié)摿薮螅参锩庖哒T抗劑將更受關(guān)注。新的生物技術(shù)、生物信息技術(shù)應(yīng)用、多學(xué)科發(fā)展推進(jìn)將是當(dāng)今國際新農(nóng)藥創(chuàng)制研究趨勢。 中間體衍生法助力 創(chuàng)制殺菌劑不斷上市 殺菌劑在全球農(nóng)藥市場中的份額加大，究其原因，主要是蔬菜、水果需求量加大，這兩種作物上殺菌劑用量均較大。2016年，殺菌劑占全球農(nóng)藥市場（499.20億美元）的 27.2%；2017年，殺菌劑占542.19億美元農(nóng)藥市場的28.6%。殺菌劑市場份額的增加凸顯其市場地位更加重要。 新農(nóng)藥創(chuàng)制太難，有資料顯示，1個(gè)新化合物的創(chuàng)制約需篩選16萬個(gè)化合物，花費(fèi)3億美元，耗時(shí)12年。沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司劉長令教授向與會代表分享了殺菌劑創(chuàng)制體會。他認(rèn)為，一個(gè)真正好的產(chǎn)品，應(yīng)綜合考慮效果、成本、專利、安全、市場等5個(gè)方面，只有結(jié)構(gòu)、工藝簡單，原材料便宜易得，專利權(quán)穩(wěn)定，成本低，效果好的產(chǎn)品，性價(jià)比才會高。創(chuàng)制開發(fā)之初，就應(yīng)該考慮這些問題，只有方法對了，農(nóng)藥創(chuàng)制才能成功。任何一個(gè)產(chǎn)品，無論結(jié)構(gòu)復(fù)雜或簡單，都是由1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)中間體或原料經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)得到。因此，中間體衍生法是新農(nóng)藥創(chuàng)制的有效方法。 劉教授介紹了應(yīng)用中間體衍生法開發(fā)的幾種殺菌劑。丁香菌酯由2個(gè)天然產(chǎn)物片段組成，其中1個(gè)片段類似于嘧菌酯結(jié)構(gòu)。其具有低毒、低殘留、安全、環(huán)保等特點(diǎn)，對水稻稻瘟病、紋枯病，小麥赤霉病有效。唑菌酯對黃瓜霜霉病、稻瘟病效果好，處理后作物長勢良好；唑菌酯還具有植物生長調(diào)節(jié)作用，能提高作物產(chǎn)量。唑胺菌酯對小麥白粉病具有保護(hù)和治療活性，優(yōu)于同類藥劑吡唑醚菌酯和嘧菌酯。嘧啶胺類化合物通常毒性較高，雖然研究始于20世紀(jì)50年代，各大跨國公司均有參與，但商品化產(chǎn)品并不多。而嘧啶胺類化合物SYP-3773和SYP-3810低毒或微毒，現(xiàn)已申請專利保護(hù)。室內(nèi)生測和田間試驗(yàn)結(jié)果表明：在1.56 mg/L時(shí)，SYP-3773對黃瓜霜霉病菌的活性為100%，而對照藥劑氟嘧菌胺、氟嗎啉的活性為0；SYP-3773和SYP-3810相同質(zhì)量濃度下，對黃瓜霜霉病的防效與氰霜唑相當(dāng)，好于銀法利和氟嗎啉。此外，化合物SYP-3777和SYP-3286對黃瓜白粉病的田間防效好于吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲環(huán)唑。 深入研究殺菌劑抗性 發(fā)現(xiàn)全新作用機(jī)理 創(chuàng)新是殺菌劑發(fā)展與應(yīng)用的原動(dòng)力，生物學(xué)是殺菌劑創(chuàng)新的基礎(chǔ)。過去根據(jù)靶標(biāo)來設(shè)計(jì)藥物成功率較小，原因是藥劑和靶標(biāo)的結(jié)合非常專化，過去靶標(biāo)都是模式生物，模式生物與防治靶標(biāo)結(jié)構(gòu)上差異很大，同源性只有40%左右，因此需要從細(xì)胞分子生物學(xué)方面研究有害生物的藥敏性靶標(biāo)。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國教授指出，殺菌劑創(chuàng)新可以從以下幾方面考慮：選擇性超敏新靶標(biāo)及其抑制劑，位點(diǎn)特異性及反抗性殺菌劑，毒理學(xué)和代謝機(jī)制及其抑制劑，基因藥物及基因編輯技術(shù)。 周教授分別以多菌靈和氰烯菌酯為例，介紹了殺菌劑新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。通過研究多菌靈對不同真菌的生物學(xué)表型，確定β2-微管蛋白是多菌靈抗性基因。多菌靈對微管組裝具有阻止作用，對微管無解聚作用。β2-微管蛋白影響細(xì)胞分裂、毒素合成，其167、198、200位點(diǎn)突變使得藥劑親和性完全喪失。殺菌劑活性與分子結(jié)構(gòu)、靶標(biāo)有關(guān)。針對微管蛋白變異可以創(chuàng)制新型抑制劑，基于微管蛋白抑制劑毒理學(xué)研發(fā)科學(xué)用藥技術(shù)。具體而言，可以創(chuàng)制與β-微管蛋白240位氨基酸親和性高的殺菌劑，針對167、198、200位突變創(chuàng)制反抗性殺菌劑，并設(shè)計(jì)能夠與β-微管蛋白多功能域結(jié)合的高效殺菌劑。 氰烯菌酯為氰基丙烯酸酯類殺菌劑，對多種鐮刀菌有效，對赤霉的EC50值為0.15～0.26 mg/L，活性高于多菌靈。氰烯菌酯與現(xiàn)有藥劑無交互抗性，通過抑制菌絲頂端發(fā)育的特異性作用方式而致效，它存在高選擇性新靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，氰烯菌酯與肌球蛋白的絲束蛋白有關(guān)，涉及157個(gè)差異表達(dá)基因，132個(gè)非同義突變。通過生化測定和基因置換，確認(rèn)肌球蛋白-5是氰烯菌酯的新靶標(biāo)。肌球蛋白是不可或缺的馬達(dá)蛋白，不同物種藥敏性與其序列有關(guān)。經(jīng)過進(jìn)一步分子對接，明確216、217、418、420為肌球蛋白上的藥劑結(jié)合位點(diǎn)。由此建立氰烯菌酯毒理學(xué)模型，結(jié)合肌球蛋白-5，干擾ATPase活性，破壞胞質(zhì)運(yùn)輸，抑制菌絲頂端生長。 據(jù)周教授介紹，多菌靈抗性增強(qiáng)了小麥糖代謝、赤霉DON合成、致病力，而井岡霉素通過抑制海藻糖酶，干擾糖代謝，從而可以減少DON毒素合成，降低致病力。綜合研究殺菌劑毒理學(xué)可以指導(dǎo)病害防控，開發(fā)產(chǎn)品。 采用自主分子設(shè)計(jì)創(chuàng)新體系 成功研發(fā)多個(gè)潛力殺菌劑 農(nóng)藥研究與醫(yī)藥研究的區(qū)別主要體現(xiàn)在5個(gè)方面：防治對象的多樣性、環(huán)境生物的多樣性、保護(hù)對象的多樣性、環(huán)境生態(tài)的多樣性、生產(chǎn)成本的經(jīng)濟(jì)性等。由此，農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)更加復(fù)雜。 據(jù)華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院楊光富教授介紹，任何一個(gè)農(nóng)藥創(chuàng)制項(xiàng)目的啟動(dòng)，首先要選擇先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物主要來源于：高通量篩選、天然產(chǎn)物、基于結(jié)構(gòu)和碎片的設(shè)計(jì)、快速跟蹤、虛擬篩選等。 楊教授團(tuán)隊(duì)基于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)理論，深入研究農(nóng)藥分子與作用靶標(biāo)之前的相互作用，針對農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)中的高效性、選擇性和反抗性等3個(gè)方面的因素，建立了自主的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)創(chuàng)新體系，打造了綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)的計(jì)算化學(xué)生物學(xué)平臺，實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到農(nóng)藥品種的創(chuàng)制。 近5年來，楊教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了10余個(gè)可以轉(zhuǎn)化的、具有開發(fā)潛力的農(nóng)藥候選分子，如氯苯醚酰胺、氟苯醚酰胺、喹草酮、甲基喹草酮、醚唑磺胺酯、Y17991、Y18501、Y171099、Y18024、Y18030等。其中有多個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓，正在進(jìn)行登記和市場開發(fā)。 楊教授通過兩個(gè)案例分享了他們的創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)。其中，慢結(jié)合復(fù)合物Ⅲ抑制劑的設(shè)計(jì)是對嘧菌酯在動(dòng)力學(xué)上的優(yōu)化。研究人員通過保留作用于真菌線粒體復(fù)合物Ⅲ的藥效基團(tuán)（β-甲氧基丙烯酸酯），調(diào)用PDB數(shù)據(jù)庫中的化合物作為碎片，借助藥效團(tuán)連接碎片虛擬篩選策略（PFVS），得到苗頭化合物；再通過計(jì)算取代優(yōu)化方法，從苗頭化合物到先導(dǎo)化合物進(jìn)行篩選，大大節(jié)省了合成大量化合物的工作量，最終發(fā)現(xiàn)了慢結(jié)合復(fù)合物Ⅲ抑制劑苯噻菌酯。該產(chǎn)品從動(dòng)力學(xué)上要優(yōu)于嘧菌酯，廣譜，在靶標(biāo)上停留時(shí)間較長，生產(chǎn)成本較低。 琥珀酸脫氫酶（SDH）是發(fā)現(xiàn)殺菌劑的熱門靶標(biāo)，目前全球商品化的SDHI類殺菌劑超過20個(gè)，并不斷有新的化合物上市。SDHI類殺菌劑是目前全球市場增長最快的產(chǎn)品類型，雖然其抗性發(fā)展較快，但同類產(chǎn)品間并不都存在交互抗性，從而為該類產(chǎn)品的進(jìn)一步研發(fā)提供了機(jī)遇。 吡唑-4-酰胺是SDHI類殺菌劑中最重要的活性基團(tuán)，楊教授團(tuán)隊(duì)采用PFVS策略，得到了部分苗頭化合物，通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了Y12196（氯苯醚酰胺）、Y13149（氟苯醚酰胺）。 氯苯醚酰胺已轉(zhuǎn)讓給燕化永樂，其對灰霉病和水稻紋枯病具有優(yōu)異防效；同時(shí)對大豆銹病、油菜菌核病、玉米銹病、小麥葉枯病等具有良好防效；具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，耐雨水沖刷；對灰霉病的防效及成本明顯優(yōu)于啶酰菌胺。 氟苯醚酰胺已轉(zhuǎn)讓給深圳東陽光科技公司，預(yù)計(jì)2021年取得新農(nóng)藥登記。該產(chǎn)品對水稻紋枯病具有卓越防效；同時(shí)對白粉病、大豆銹病、玉米銹病、小麥葉枯病等具有高活性；具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，耐雨水沖刷；用量低，成本低；其防效及成本明顯優(yōu)于噻呋酰胺。 基于新技術(shù)設(shè)計(jì)核酸農(nóng)藥 具有更高活性更高選擇性 絕非危言聳聽，基因編輯技術(shù)、分子干擾技術(shù)等將會推動(dòng)新農(nóng)藥發(fā)展的技術(shù)變革。 據(jù)南開大學(xué)農(nóng)藥國家工程研究中心席真教授介紹，隨著大數(shù)據(jù)的應(yīng)用、轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展、生態(tài)文明建設(shè)的推動(dòng)等，農(nóng)藥研究將進(jìn)入后基因時(shí)代。21世紀(jì)，新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的國際發(fā)展趨勢呈現(xiàn)三大特點(diǎn)：功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)等生命科學(xué)前沿技術(shù)與新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的結(jié)合越來越緊密——基于靶標(biāo)組結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)；理論化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等應(yīng)用于新農(nóng)藥創(chuàng)制，大大提高農(nóng)藥創(chuàng)制效率——基于農(nóng)藥與抗性種子互動(dòng)的分子設(shè)計(jì)；藥物與基因互動(dòng)互作成為可能——基于新基因技術(shù)的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)。 席真教授團(tuán)隊(duì)更側(cè)重于基于新基因技術(shù)的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)研究。他說，基于單一分子靶標(biāo)結(jié)構(gòu)開展新農(nóng)藥創(chuàng)制的研究模式已然無法滿足綠色農(nóng)藥所期待的高效性、高選擇性與低風(fēng)險(xiǎn)性的原則，農(nóng)藥發(fā)展周期進(jìn)入一個(gè)全新的高通量、大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)性的智能設(shè)計(jì)開發(fā)階段。 核酸農(nóng)藥是一類調(diào)節(jié)靶標(biāo)生物體內(nèi)基因信息編碼或交流而影響相關(guān)性狀行為的工具統(tǒng)稱，如RNA干擾、基因組編輯、轉(zhuǎn)基因過表達(dá)、合成生物學(xué)、生態(tài)防治策略等。核酸農(nóng)藥聚焦于基因序列及其遺傳信息流動(dòng)，不依賴于靶標(biāo)蛋白空間結(jié)構(gòu)，通過簡便的堿基序列輸入、刪除、替換等編輯手段，對不同靶標(biāo)基因、蛋白與相關(guān)內(nèi)源性分子合成進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)節(jié)，在病蟲害防治與作物品質(zhì)提升方面表現(xiàn)獨(dú)特，并因低劑量、高活性、生物兼容性高、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)可控等優(yōu)點(diǎn)，為發(fā)展新型農(nóng)藥提供了一個(gè)全面開放的平臺。 抗草甘膦轉(zhuǎn)基因作物的誕生，是轉(zhuǎn)基因過表達(dá)與農(nóng)藥抗性基因定點(diǎn)編輯的典型案例，極大地推動(dòng)了以滅生性、中等急性毒性草甘膦等為代表的轉(zhuǎn)基因工程配套農(nóng)藥發(fā)展，將有害生物治理的理念從“濫殺”升級為“靶向調(diào)控治理”。 合成生物學(xué)能夠?qū)⑷斯ぶ圃斓幕騿卧M(jìn)行組合設(shè)計(jì)，并輸入至生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因級聯(lián)信息傳遞，實(shí)現(xiàn)預(yù)期分子產(chǎn)物的合成，為創(chuàng)制新品種與新作物保護(hù)策略提供了一類更為主動(dòng)可控的途徑，也將推動(dòng)“一藥一菌株”的新農(nóng)藥概念的發(fā)展。 RNA干擾（RNAi）是內(nèi)源性和外源性dsRNA誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的一類序列特異性基因沉默現(xiàn)象。RNA干擾農(nóng)藥的開發(fā)與推廣，通過堿基序列間的互補(bǔ)配對原則實(shí)現(xiàn)與靶標(biāo)的相互作用，最終從mRNA水平掐斷靶標(biāo)產(chǎn)生的源頭，因而能表現(xiàn)出與小分子抑制方式類似的調(diào)節(jié)效果，并且更加高效，成為一類新型的轉(zhuǎn)錄后基因沉默調(diào)控工具。RNA干擾農(nóng)藥在作物培育、病原防御和害蟲防治方面具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。 席教授指出，發(fā)展一類可裝載核酸的納米系統(tǒng)，在維持dsRNA穩(wěn)定性和高效性上至關(guān)重要，將為RNA農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化提供堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。 RNAi農(nóng)藥在抗細(xì)菌中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。雖然細(xì)菌不存在RNAi體系，但通過提高寄主植株的防御系統(tǒng)，能增強(qiáng)對細(xì)菌性病害的抵抗力，如下調(diào)柑橘胼胝合成酶CalS1基因，顯著提高檸檬對柑橘潰瘍病病原菌的耐受性與植物免疫抗性。同樣，通過靶向真菌基因或靶向植物基因，RNAi農(nóng)藥在抗真菌中也表現(xiàn)出特異高效的生物活性。dsRNA介導(dǎo)的基因沉默效應(yīng)在植物和線蟲中具有可傳遞性，因此，這一依賴于線蟲對寄主植株根部的取食偏好行為，成為RNAi防控線蟲的一個(gè)重要途徑。 RNAi農(nóng)藥在不同種屬靶標(biāo)群體控制中表現(xiàn)出強(qiáng)勁的調(diào)控能力，受到很多國內(nèi)外科研單位和農(nóng)藥公司的積極關(guān)注與研究，并發(fā)展了許多小核酸農(nóng)業(yè)應(yīng)用專利，在轉(zhuǎn)RNAi作物培育、抗蟲、殺真菌、抗線蟲方面表現(xiàn)出與小分子相當(dāng)?shù)霓r(nóng)用活性。2017年6月23日，首個(gè)RNA殺蟲劑得到了美國EPA批準(zhǔn)。 傳統(tǒng)農(nóng)藥公司正嘗試更多元化的RNAi轉(zhuǎn)基因作物培育、dsRNA遞送性體系、病毒RNAi載體與不同RNAi農(nóng)藥施用方式等研究，體現(xiàn)出RNAi農(nóng)藥發(fā)展的良好勢頭與新機(jī)遇，但同時(shí)也面臨著更多迫切需要解決的問題和挑戰(zhàn)。 席教授認(rèn)為，隨著農(nóng)業(yè)生態(tài)基因組與RNA干擾技術(shù)及基因編輯技術(shù)的成熟，發(fā)展集高活性、高持續(xù)性、高穩(wěn)定性、高遞送性、低脫靶性和安全可控性等6個(gè)優(yōu)點(diǎn)于一體的RNAi農(nóng)藥系統(tǒng)，已經(jīng)可行。 基于表達(dá)穩(wěn)定的基因 研究與應(yīng)用其dsRNA 在席真教授介紹的核酸農(nóng)藥中，RNA干擾技術(shù)成為其濃墨重彩的一部分；而南京農(nóng)業(yè)大學(xué)宋修仕博士則高度聚焦RNA干擾技術(shù)在殺菌劑減量及抗性治理中的應(yīng)用研究。 宋博士是周明國教授團(tuán)隊(duì)的成員，該團(tuán)隊(duì)在之前發(fā)現(xiàn)肌球蛋白-5及β-微管蛋白的基礎(chǔ)上，研發(fā)了肌球蛋白-5 dsRNA和β-微管蛋白dsRNA，并研究了它們的作用機(jī)理和生物活性。 據(jù)宋博士介紹，RNAi是在進(jìn)化過程中高度保守的，由核糖核酸分子誘發(fā)的、特異靶標(biāo)基因沉默的現(xiàn)象。RNAi并非新性狀，它在自然界中普遍存在。這種現(xiàn)象于1994年被發(fā)現(xiàn)，1998年正式提出RNAi概念，為此，當(dāng)事人美國一科學(xué)家于2000年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。通過10余年的研究與開發(fā)，這項(xiàng)技術(shù)不僅已用于醫(yī)藥，也用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。宋博士團(tuán)隊(duì)基于對殺菌劑減量使用及抗藥性的減除考慮，尤其是在小麥赤霉病防治藥劑較少、抗性問題突出的背景下，開始了RNAi技術(shù)的研究。 宋博士說，RNA干擾靶標(biāo)的選擇，必須基于3個(gè)方面的因素：表達(dá)相對穩(wěn)定的基因、生長發(fā)育關(guān)鍵基因、不易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)的基因。為此，他們進(jìn)行了大量的篩選工作，選擇肌球蛋白-5基因?yàn)榘袠?biāo)的高效特異核酸藥劑以及β-微管蛋白基因?yàn)榘袠?biāo)的廣譜核酸藥劑進(jìn)行開發(fā)。 研究篩選了肌球蛋白-5基因高效干擾區(qū)段，開發(fā)了肌球蛋白-5 dsRNA。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白-5 dsRNA可以體外增強(qiáng)氰烯菌酯藥效，對鐮刀菌具有特異活性；噴施肌球蛋白-5 dsRNA還可以顯著提升病原菌對氰烯菌酯的藥敏性。 β-微管蛋白基因在真菌中具有高度保守性，研究篩選了該基因的高效干擾區(qū)段，開發(fā)了β-微管蛋白dsRNA。該產(chǎn)品對多種真菌有效，通過β-微管蛋白基因的干擾，可以使高抗菌株變?yōu)槌舾芯辏欢姚?微管蛋白dsRNA與多菌靈復(fù)配，可以彼此增加藥劑的持效期。 宋博士坦言，RNAi在病蟲害防治中的應(yīng)用與研究尚處于初步階段，仍有許多基礎(chǔ)性和技術(shù)性的問題亟待解決和突破。如RNA的使用方式及穩(wěn)定性，細(xì)胞中dsRNA的持效性，RNA高成本，以及脫靶等問題。 不過，正如席真教授所言，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，這些問題將會得到有效解決。 卵菌不是真菌 防治藥劑推陳出新 卵菌不同于真菌，它們在細(xì)胞壁、菌絲分隔、染色體倍數(shù)、減數(shù)分裂、游動(dòng)孢子、賴氨酸合成途徑、細(xì)胞膜、多羥基化合物（甘油）、線粒劑等多方面都存在差異；其發(fā)生與危害特點(diǎn)也不同于真菌，一旦引起危害多難以控制，且損失嚴(yán)重，如馬鈴薯晚疫病、黃瓜霜霉病、辣（甜）椒疫病、黃瓜疫病、大豆疫病、荔枝霜疫霉等。 據(jù)中國農(nóng)業(yè)大學(xué)張燦博士介紹，卵菌的菌絲形態(tài)、產(chǎn)孢方式以及營養(yǎng)吸收方式與真菌相似，但其更接近于茸鞭生物界中的硅藻類及褐藻類，大多數(shù)能夠抑制真菌生長的殺菌劑對卵菌無效。 殺卵菌劑的發(fā)展歷史悠久，經(jīng)歷了從1885年上市的波爾多液，到2015年上市的氟噻唑吡乙酮的長期過程。目前防治卵菌病原的藥劑主要包括保護(hù)性殺菌劑（如百菌清、代森錳鋅、一些銅制劑等）、內(nèi)吸性殺菌劑。在內(nèi)吸性殺菌劑中，有氨基甲酸酯類的霜霉威，脂肪族類的霜脲氰，苯酰胺類的甲霜靈等，有機(jī)磷類的三乙膦酸鋁，甲氧基丙烯酸酯類的嘧菌酯等，羧酸酰胺類的氟嗎啉、烯酰嗎啉、苯噻菌胺、雙炔酰菌胺等，苯甲酰胺類的苯酰菌胺，OSBPIs殺菌劑氟噻唑吡乙酮等。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的不同，病原卵菌對各藥劑的抗性表現(xiàn)不一。通過對抗藥性的研究，可以深入了解殺菌劑的作用機(jī)理，從而為抗性治理提供指導(dǎo)意見。如氟嗎啉可能通過破壞微絲的正確排列，導(dǎo)致極性生長喪失，影響囊泡（細(xì)胞壁合成的前體物質(zhì)）正確分泌，最終導(dǎo)致細(xì)胞壁的不正確形成。 與解偶聯(lián)劑氟啶胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，雙苯菌胺（SYP-14288）也為二硝基苯胺類化合物，但其生產(chǎn)成本僅為氟啶胺的1/3。雙苯菌胺為保護(hù)性殺菌劑，廣譜、高效、低毒，對多種病原菌具有較強(qiáng)的抑制劑，其對卵菌的活性優(yōu)于氟啶胺。雙苯菌胺對水稻稻瘟病、小麥穎枯病、玉米黑粉病、黃瓜霜霉病等防效優(yōu)異。該產(chǎn)品目前尚未在我國登記。 氟噻唑吡乙酮（商品名：增威贏綠）由杜邦開發(fā)，2015年上市，為氧化固醇結(jié)合蛋白1（ORP1）抑制劑，是目前活性最高的卵菌抑制劑。對黃瓜霜霉病具有優(yōu)異的活性，且表現(xiàn)出一定的內(nèi)吸向上傳導(dǎo)活性。 由于殺卵菌劑產(chǎn)品較少，且抗性發(fā)展不可避免，張燦博士強(qiáng)調(diào)，要科學(xué)制定和實(shí)施病害管理方案，注意將不同作用機(jī)制和作用方式的殺菌劑交替使用。 國內(nèi)首家登記 丙硫菌唑2019年在我國上市 全球而言，丙硫菌唑的市場開發(fā)相當(dāng)成功，這主要得益于產(chǎn)品的杰出性能。丙硫菌唑是由拜耳開發(fā)的唑類殺菌劑，2004年上市，2016年的全球銷售額達(dá)7.90億美元，躍居殺菌劑市場第2位。2015年，丙硫菌唑在我國的化合物專利到期，然而直至2018年12月，我國才首次擬批準(zhǔn)丙硫菌唑在國內(nèi)的登記。其中包括安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司97%丙硫菌唑原藥及30%丙硫菌唑可分散油懸浮劑（商品名：久幺久）。兩產(chǎn)品均為低毒，制劑產(chǎn)品登記防治小麥赤霉病。 關(guān)于丙硫菌唑的國內(nèi)研發(fā)歷程，安徽久易董事長沈運(yùn)河最有發(fā)言權(quán)。據(jù)沈總介紹，早在2011年，公司就開始了丙硫菌唑項(xiàng)目的預(yù)研究，2013年正式立項(xiàng)，2015年完成小試研究，2016年完成放大試驗(yàn)，2017年建成丙硫菌唑裝備車間，2019年即將上市。期間歷時(shí)9年，耗資上億元，完成了“應(yīng)做全做”的大量的試驗(yàn)工作。 公司完成的毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，丙硫菌唑急性毒性低，無致突變性，無致癌性，無致畸性。歐洲食品安全局的數(shù)據(jù)顯示，丙硫菌唑的生殖毒性與戊唑醇、嘧菌酯相當(dāng)。 公司完成的環(huán)境毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，丙硫菌唑?qū)B、蜜蜂、藻、家蠶、蚯蚓等生物均為低毒。 殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，丙硫菌唑在小麥上的最大殘留量低于中國、CAC、歐盟規(guī)定的丙硫菌唑在小麥上的最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)0.1 mg/kg，更低于美國規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)0.35 mg/kg。 丙硫菌唑的環(huán)境、膳食、健康風(fēng)險(xiǎn)評估皆為“可接受”，這為丙硫菌唑在中國取得登記奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 久易目前開發(fā)的丙硫菌唑產(chǎn)品主要有：30%丙硫菌唑可分散油懸浮劑（OD）、75%丙硫菌唑干懸浮劑（DF）。研究表明，兩產(chǎn)品對小麥赤霉病的防效高于對照藥劑，其降毒素水平也高于或相當(dāng)于對照藥劑水平。這一結(jié)果與國外多批次重復(fù)的降毒素文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完全一致。 目前，久易已經(jīng)建成1,000噸/年丙硫菌唑原藥合成生產(chǎn)線。談到丙硫菌唑未來的發(fā)展時(shí)，沈總說，公司將擴(kuò)大丙硫菌唑的使用范圍；加強(qiáng)與氰烯菌酯、肟菌酯、戊唑醇等常規(guī)品種復(fù)配；加強(qiáng)與井岡霉素、申嗪霉素、枯草芽孢桿菌、寧南霉素等生物制劑復(fù)配；加強(qiáng)丙硫菌唑新劑型開發(fā)；加強(qiáng)丙硫菌唑合成工藝的連續(xù)化、自動(dòng)化、數(shù)據(jù)化、清潔化開發(fā)；加強(qiáng)丙硫菌唑作用方式與作用靶標(biāo)的進(jìn)一步研究；加強(qiáng)其使用方法與使用技術(shù)的研究與推廣，以期更加高效、安全、合理地使用丙硫菌唑。 殺菌劑抗性行動(dòng)委員會 推動(dòng)殺菌劑抗性風(fēng)險(xiǎn)管控 殺菌劑抗性行動(dòng)委員會（FRAC）是國際植保協(xié)會下的一個(gè)技術(shù)專門小組，成立于1982年，致力于延長殺菌劑使用期限，監(jiān)測、報(bào)告抗性問題，保證病害的防治效果。FRAC由殺菌劑抗性領(lǐng)導(dǎo)委員會管理，在FRAC下又有工作小組和專家組，如SDHI工作組、QoI工作組、SBI工作組、苯酰胺類專家組（甲霜靈等）、苯并咪唑類專家組（多菌靈等）和各地區(qū)工作組等。 據(jù)巴斯夫（中國）農(nóng)業(yè)解決方案部魏納森博士介紹，F(xiàn)RAC主要工作除了減緩殺菌劑抗性、提出抗性管理建議外，還會和國際糧農(nóng)組織、地中海植物保護(hù)組織等機(jī)構(gòu)合作，推廣殺菌劑抗性管理策略。此外，F(xiàn)RAC還是個(gè)知識的分享中心，根據(jù)科學(xué)研究結(jié)果，將超過230種殺菌劑分為64個(gè)作用機(jī)理小組，并以編碼方式區(qū)分相互之間的交互抗性風(fēng)險(xiǎn)。 殺菌劑抗性風(fēng)險(xiǎn)由化學(xué)藥劑風(fēng)險(xiǎn)、病原菌風(fēng)險(xiǎn)、農(nóng)事操作風(fēng)險(xiǎn)組成。病害發(fā)生周期短，世代多，產(chǎn)孢量大，孢子能長距離或快速傳播，能在作物多個(gè)生育期侵染，寄主范圍廣的病原菌為高風(fēng)險(xiǎn)病原菌。作用位點(diǎn)單一，由單一基因主導(dǎo)抗性，持效期長，無適應(yīng)性懲罰的化合物為高風(fēng)險(xiǎn)化合物。氣候/農(nóng)事環(huán)境適宜病菌繁殖，單一作物或寄主輪作，無不同作用機(jī)理的藥劑輪換，整季使用相同有效成分的藥劑，低劑量且高頻率施藥為高風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)事操作。綜合三方面因素來評估殺菌劑整體抗性風(fēng)險(xiǎn)。 魏納森博士還以苯酰胺類殺菌劑和巴西大豆銹病為例，介紹了FRAC的工作及其提供的抗性風(fēng)險(xiǎn)綜合管理措施。 重視知識產(chǎn)權(quán)保護(hù) 提升品牌推廣價(jià)值 研發(fā)費(fèi)用越來越大，農(nóng)藥創(chuàng)新也越來越不易。Phillips McDougall數(shù)據(jù)顯示，從上世紀(jì)50年代起，每10年全球推出的新化合物數(shù)量總體呈增加趨勢；進(jìn)入21世紀(jì)，全球推出的新化合物數(shù)量明顯減少。先正達(dá)（中國）投資有限公司植保開發(fā)部總監(jiān)袁天文說，繼SDHI之后，全新作用機(jī)理殺菌劑的上市還很遙遠(yuǎn)。因此，知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)有助于我國殺菌劑的創(chuàng)新。殺菌劑知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的關(guān)鍵是專利申請及保護(hù)。先正達(dá)通常從3個(gè)方面對創(chuàng)制農(nóng)藥進(jìn)行全方位保護(hù)：殺菌劑產(chǎn)品專利，即新化合物/組合物的專利保護(hù)；殺菌劑方法專利，即新化合物/組合物制備方法的專利保護(hù)；殺菌劑用途保護(hù)，即化合物/組合物的新用途專利保護(hù)。 專利的保護(hù)只是基礎(chǔ)，化合物還需要具有實(shí)用性。袁總監(jiān)認(rèn)為，加快創(chuàng)新殺菌劑的應(yīng)用推廣是保護(hù)殺菌劑知識產(chǎn)權(quán)的最主動(dòng)方式，產(chǎn)生商業(yè)價(jià)值是創(chuàng)制殺菌劑最好的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)方式，品牌建設(shè)是實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化的有效途徑。如嘧菌酯（ Amistar、阿米西達(dá)），雖然已過專利期，但每年市場穩(wěn)定，約有12億美元的全球銷售額，上市已超過20年。阿米西達(dá)已深入種植者心中，與其他嘧菌酯產(chǎn)品形成差異化。又如氟唑菌酰羥胺（pydiflumetofen，商標(biāo)名Adepidyn），先正達(dá)公司從化合物開發(fā)之初，就定品牌，稱其為Adepidyn，通過在種植者心中形成差異化，延伸創(chuàng)新產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。 |
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