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| 綠色制藥概念的來源、定義及實際案列說明 |
| 來源：制藥工藝論壇 2019-9-16 10:25:00 |
| 綠色化學是當前化學學科發展的主要方向，利用綠色合成工藝制備藥物，可提高原子利用率，降低廢棄物的產生，同時減輕藥物合成對環境和人體的影響。藥物合成的綠色化是一個持續改進的過程，需要科研人員和相關工作者不斷引人新方法、新理論，對現有的傳統方法進行創新和改進，以構建具有經濟牲和環境性的藥物合成工藝。 本文簡要介紹了綠色制藥概念的來源和定義，并以實際案列說明“工藝改進做到極致就是綠色制藥”的理念。根據對傳統化學制藥現狀的分析，提出搭建五大技術平臺，并預言五大技術平臺將是制藥工業未來重點發展方向，是實現綠色制藥的有效路徑。 1、綠色制藥簡介 20世紀90年代初，美國頒布了污染預防法案（Pollution Prevention Act），該法案中第一次出現綠色化學（Green Chemistry）一詞。 最初，綠色化學更多代表一種理念和愿望。隨著學科發展，有關綠色化學的定義不斷地發展并逐步趨于實際應用，其發展與有機合成、催化、生物化學、分析化學等學科密切相關。 綠色化學的定義有多種，本人比較傾向于“利用化學原理從源頭上減少和消除工業生產對環境的污染”，具體是指通過加強科技創新，開發清潔工藝，將三廢資源化，從而減少對環境的污染。綠色化學的理念應用于更細分支的制藥行業，即所謂的綠色制藥。 本人認為綠色制藥有兩大任務：（1）對老產品開展生產工藝改進，將成本降至最低，污染排放減至最小，產品質量做到最好；（2）為新產品開發較理想的技術路線和選擇更理想的工藝條件。如果說小試工藝不理想，容易造成中試或者大生產時困難重重，到時再進行工藝變更就會引起一系列問題。所以說，即便是新產品的開發，也需要在兼顧時間、效率的同時開展必要的工藝改進。 對于制藥工藝改進，上海醫藥工業研究院的老專家王其灼先生總結過“三性”：生產現實性、經濟合理性和技術先進性。 另外，王其灼先生把工藝改進由高到低分了三個層次。第一個層次是獨創的合成路線和相應的工藝，這要求整個路線的戰略設計思想與前人不一樣，才算獨創的合成路線。通過工藝方法或路線調整實現有效的工藝改進屬于第二個層次。第三個層次是路線不變，通過借鑒資料對其中的某一步反應，抓住它的關鍵所在來進行條件優化，積少成多，有時也會取得顯著效果。 王其灼老先生于2018年3月份過世，享年97歲高齡，他一生致力于制藥工藝改進，我認為他堪稱上海醫工院工藝改進這個學科的開創者，我的老師周后元院士是工藝改進的集大成者，我們希望能夠成為工藝改進的傳承者。 2、綠色制藥理念和成功案例 在多年之前，我曾經提出“把工藝改進做到極致就是綠色制藥”的理念。工藝改進領域著名期刊《Organic Process Research & Development》的主編在2012年的卷首頁，發表了一篇綜述文章，題目為“Green Chemistry is Good Process Chemistry”，可謂異曲同工，中外理念皆相通。 為了說明什么是工藝改進，我以團隊研究成功的品種——吡喹酮為例來進行說明。 吡喹酮（Praziquantel）是一個抗寄生蟲藥物。科學家最初發現它有鎮靜作用，后來發現它對血吸蟲有特效，并由德國拜爾公司和默克公司于1980年開發上市。 自上市后，吡喹酮因其高效、低毒、抗寄生蟲譜廣、口服方便等特點，很快成為抗血吸蟲等多種蠕蟲的特效藥物，也廣泛應用于動物、家禽等寄生蟲病的治療。原研公司報道了吡喹酮的合成路線（圖1）。
該路線以異喹啉為起始原料，與苯甲酰氯、氰化鉀反應得到化合物3后，經過高壓氫化還原得到化合物4，進而經兩步反應得到化合物6后，以濃磷酸作溶劑，在高溫條件下制備得到化合物7，最后和苯甲酰氯反應得到目標化合物。 近幾十年來，吡喹酮原藥生產企業均采用這條路線。但我們注意到，在這條工藝路線中，存有很多的缺點，比如說用到大量劇毒的氰化鉀、苛刻的高溫高壓條件。 此外，濃磷酸的使用不可避免造成富營養水體污染。經統計，每生產500噸吡喹酮，氰化鉀的使用量達到310噸，磷酸廢液達到2,430噸，這顯然不能滿足當前的環保政策要求，也不符合綠色制藥的理念。 針對上述這些問題，我們受廠家委托，對吡喹酮生產工藝進行改進。經過多條路線的嘗試探索，我們設計并開發了一條全新的吡喹酮合成路線（圖2）。
新路線以氯乙酸和芐胺縮合制備得到的化合物8為起始原料，與苯乙胺反應制得化合物10，經硼氫化鉀還原、催化量的濃硫酸環合得到化合物12后，經催化氫化脫芐基即可得到化合物7，進而得到目標化合物。 新路線避免了劇毒氰化鉀和磷酸的大量使用，也省去高溫高壓等苛刻條件。新工藝不僅大幅度減少廢物的產生，生產成本也降至原研工藝的一半，現已經實現百噸級生產規模。 像吡喹酮這樣的案例在我們課題組還有很多，這里不一一列舉。 3、綠色制藥的實現路徑 在開展工藝改進的過程中，我們將藥物的制備過程簡化再簡化，實際上就分兩個階段——化學反應和分離純化。 化學反應階段發生電子重排，舊的化學鍵斷裂，形成新的化學鍵，原料轉變為中間體，中間體轉變為產物……。分離純化應該是一個物理過程。分離的過程中不希望發生化學反應，如果分離過程中，產物再發生化學反應那是非常糟糕的！ 基于化學反應和分離純化兩個階段，區別于傳統化學，有五大技術平臺值得大家關注（圖3）：涉及化學反應方面包括催化技術平臺（又分為金屬催化劑催化和生物酶催化）和連續流微反應平臺，涉及分離純化方面包括晶體工程平臺、精餾技術平臺和色譜分離技術平臺。
3.1 催化技術平臺 催化技術在藥物合成，尤其是手性藥物合成中的重要性不言而喻。關于手性藥物的制備有三種基本方法：化學法相對來說比較傳統，包括拆分、手性源引入等；第二個是生物酶催化；第三個是金屬不對稱催化。 三者各有優勢。其中，生物酶催化進展很快，我認為非常有前途。尤其在2018年諾貝爾化學獎授予酶的定向進化，這無疑會引起更多人關注，投入更多精力研究，也會取得更多顛覆性的成果，這將是綠色化學的一個非常重要的發展方向。 眾所周知，生物酶催化往往具備高度的立體選擇性，反應條件非常溫和，通常在水相進行。各種生物酶中，水解酶和羰基還原酶參與的催化技術已經日益成熟，應用案例越來越多。 比如我們團隊和上海醫工院生物部陳少欣課題組利用羰基還原酶高效構建手性羥基（圖4，DOI: 10.1021/acs. oprd. 7b00230），酶法路線成本只有化學法的1/3～1/4。再比如在氟苯尼考關鍵中間體的構建中，我們也通過酶催化法取得了令人欣喜的成果。
3.2 連續流微反應技術平臺 近幾年，連續流微反應技術興起并快速發展，其核心是微通道反應器的使用，微通道反應器因大比表面積、微小反應體積和層流傳質，可以使得反應過程中更精確地控溫，實現反應物料快速混合且充分，減少因傳熱、傳質不良導致的副反應。 此外，微通道反應器相比釜式反應器液體持有量要小得多，這就極大降低了工藝風險隱患。這些優勢使得微通道反應器在醫藥化工領域中，尤其在硝化、氫化、重氮化等危險工藝中得到極大的關注和使用。 上海醫藥工業研究院在連續流反應方面有很好的技術優勢。早在1980年，孔慶春先生就通過高壓管道（壓力150 atm，固載催化劑）連續流制備了乙胺丁醇的關鍵手性中間體(R)-氨基丁醇，該項技術巧妙地將拆分剩下的(S)-氨基丁醇消旋化，實現廢物的回收利用，并最終高效地制備了乙胺丁醇（圖5），這項技術獲得了國家科技進步獎三等獎。這項技術沿用了幾十年，現在看來也并不落伍。 目前，為了更好地將連續流反應技術應用于工藝改進，我們引進豪邁化工、埃菲爾德等公司的微通道反應器，并成立聯合實驗室，希望將工藝與裝備結合，加快科技成果產業化。相信在不久的將來，連續流反應技術會廣泛應用在各種安全風險高的醫藥化工制造領域。
3.3 晶體工程平臺 目前，85%以上的藥物為固體產品，其不同的固態特征（晶型、光學純度、晶習、粒度與分布等）往往導致其理化性質如熔點、溶解度、穩定性、吸濕性、純度等有所差異，而這些差異通常會影響藥物在體內的溶出度、生物利用度和生物活性，進而在一定程度上影響藥物的療效和安全性。 因此，開展藥物晶體工程技術研究，提升藥物結晶技術水平，對促進中國制藥產業的轉型與發展具有極為重要的意義。經過多年的努力，該學科已經發展成為一門獨立的專門學科，尤其在藥物一致性評價中起到不可或缺的作用。在此不再贅述。 3.4 精餾技術平臺 精餾是利用混合物中各組分揮發度不同而將各組分加以分離的一種分離過程。精餾技術廣泛應用于各類精細化學品的生產中，它不僅用于最終產品的精制，還用于原料的提純、所用溶媒(劑)和廢料的回收等各方面，而且在某些精細化學品的生產中，還直接參與反應過程。 提高精餾水平，對于降低化工過程的能耗，提高生產效率有重要意義。同時先進的精餾技術，還可大幅度提高產品的質量，減少生產過程中的廢品率，提高原料的利用率，并可極大促進綠色精細化工的發展。 我們中心在精餾技術應用于工藝改進中也有許多成功經驗，比如抗老年癡呆的藥物美金剛（Memantine）的制備（圖6）。
美金剛制備的關鍵就是要保證中間體二甲基金剛烷（1,3-Dimethyladamantane）的純度，否則很難得到合格的目標產品。我們就是采用精餾的方法，利用自組裝的精餾中試設備一次性將二甲基金剛烷的純度由76%～82%提高至99.0%，做成美金剛成品純度達到了99.85%，單一雜質均小于0.1%。 3.5 制備色譜技術平臺 近年來，越來越多結構復雜的藥物，比如半合成抗生素、抗腫瘤藥物、多肽類產品，因雜質結構與產品相似，分離純化工作面臨巨大的挑戰。 除此之外，隨著藥物一致性評價的進行，對于藥物雜質的研究要求愈發嚴格，雜質對照品的制備、分離工作也日益繁重。因此，采用高效的制備色譜分離技術也是工藝改進的研究內容。 當然，在制備色譜技術中，色譜填料是核心關鍵，這方面國內多家色譜分離介質生產廠家在制備技術方面取得突破性的進展，為色譜技術的廣泛應用打下堅實基礎。 我們團隊將國產填料應用于復雜半合抗產品的分離純化，取得十分顯著的效果。比如卡泊芬凈的分離純化技術，通過篩選適合的色譜填料，將粗品純度由58.0%一次純化至94.0%，然后利用另外一種更細型號的填料再次分離，得到99.5%純度的產品，單一雜質均小于0.1%。 4、總結 從上述內容可知，實現綠色制藥必須遵循兩大原則：（1）精益求精，做到極致（工匠精神）；（2）系統思維，綜合利用。 工藝改進貫穿技術路線設計、實驗室研究、中試放大、試生產、生產全過程和方方面面。最后，我想用一位前輩大德的話“高高山頂立，深深海底行”來與大家共勉，一方面要站在全國醫藥行業的高度和全局看待問題，要有這樣的氣派。另一方面在每一個課題的研究中要追求極致，務求實效。 我的老師已經過世，他做了一輩子“工藝改進”，我們應該接過“工藝改進”旗幟，發揚“大國工匠”精神，積極參與國家醫藥制造業創新中心建設，在實現我國從制藥大國到制藥強國的過程中起到引領和帶動作用。 |
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