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    甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥源于對嗜球果傘素和小奧德蘑素等天然產(chǎn)物的研究。這些天然產(chǎn)物具有共同的反式β-甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)，通過與線粒體呼吸鏈復合物III結(jié)合，從而選擇性地抑制靶標生物線粒體的呼吸作用和能量生成，使其細胞新陳代謝受阻而死亡。甲氧基丙烯酸酯及其衍生物新穎的化學結(jié)構(gòu)和獨特的作用機制，引起了廣泛而持久的關注。國外多家研究機構(gòu)紛紛致力于該類農(nóng)藥品種的創(chuàng)制研究，先后開發(fā)上市了多個新品種，對農(nóng)業(yè)病害和害螨防治發(fā)揮了重要的作用。目前，商業(yè)化的甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類殺菌劑品種主要有：嘧菌酯（Azoxystrobin）、氟嘧菌酯（Fluoxastrobin）、苯氧菌胺（Metominostrobin）、啶氧菌酯（Picoxystrobin）、肟菌酯（Trifloxystrobin）、醚菌酯（Kresoxim methyl）、醚菌胺（Dimoxystrobin）、肟醚菌酯（Orysastrobin）和吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）等，殺螨劑僅有嘧螨酯（Fluacrypyrim）。

    與此同時，國內(nèi)相關研究機構(gòu)也對甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥進行了大量的創(chuàng)制研究工作。結(jié)合國外該類農(nóng)藥創(chuàng)制及研究開發(fā)的最新成果，應用中間體衍生化法（IDM）和藥效團連接碎片虛擬篩選法（PFVS）等新農(nóng)藥創(chuàng)制方法，國內(nèi)相關研究機構(gòu)先后設計、合成并開發(fā)出了十多個自主創(chuàng)制新品種，其中近10個農(nóng)藥的中、英文通用名和中國登記先后獲批。

    目前還尚未見中國自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種的系統(tǒng)報道。本文對中國自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種的開發(fā)和應用情況進行了梳理，以其促進該類產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化進程，并為自主創(chuàng)制農(nóng)藥品種的開發(fā)應用提供參考。

    1、自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯

    及其衍生物類農(nóng)藥品種的開發(fā)概況

    中國有多家研究機構(gòu)對甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥進行了深入的創(chuàng)制開發(fā)研究，取得了一定的成果。至今，至少有21個具有明確開發(fā)代號和化學結(jié)構(gòu)的化合物于1998年至2009年間見諸于報道，如表1所示。其中，沈陽化工研究院創(chuàng)制品種14個，浙江化工研究院品種4個，湖南化工研究院品種2個，華中師范大學品種14個。這些化合物的專利申請（部分為文章報道）時間主要集中在2005年，至今已有10個品種的中文通用名獲中國農(nóng)藥標準化技術委會秘書處批準，8個品種的英文通用名獲國際標準化組織（ISO）農(nóng)用化學品通用名技術委員會批準。然而，至今僅有烯肟菌酯、烯肟菌胺、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、唑菌胺酯和氯啶菌酯7個自主創(chuàng)制的殺菌劑品種取得了中國的農(nóng)藥登記，而唑胺菌酯于2014年臨時登記過期后未再續(xù)，苯噻菌酯的登記還在辦理之中。

    2、生物活性

    2.1

    殺菌活性

    自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種多具有殺菌活性，對由鞭毛菌、卵菌、子囊菌、擔子菌和半知菌引起的多種植物病害如白粉病、霜霉病和炭疽病等具有廣譜活性，見表2。該類殺菌劑殺菌活性優(yōu)于嘧菌酯、啶氧菌酯、醚菌酯、吡唑醚菌酯、腈菌唑、氰霜唑和三唑酮，或與之大致相當，其持效期長至7~14 d左右，且與常規(guī)殺菌劑無交互抗性，對作物安全。

    烯肟菌酯、唑菌酯、氟菌螨酯、SYP-2815、SYP-3998 和唑胺菌酯兼具預防保護、治療和一定的鏟除作用，其中氟菌螨酯只具有一定的葉片內(nèi)吸活性而無根內(nèi)吸活性，SYP-3998可在葉片移動和根部內(nèi)吸傳導。氟肟菌酯、苯醚菌酯、烯肟菌胺、苯噻菌酯和氯啶菌酯具有保護和治療作用，氟肟菌酯、ZJ1621和ZJ1954的內(nèi)吸傳導活性都較差。吡氟菌酯以預防為主，治療效果較差且無內(nèi)吸傳導作用。

    2.2

    殺蟲殺螨活性

    部分自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種還具有一定的殺蟲、殺螨活性，見表3。該類殺蟲殺螨劑可抑制蟲螨取食，對多蟲態(tài)的鱗翅目、半翅目和雙翅目等昆蟲具有不同程度的活性，對紅蜘蛛和朱砂葉螨等害螨的生物活性較優(yōu)，優(yōu)于嘧螨酯、噠螨靈和炔螨特，或與之大致相當，且持效期長至15~30 d左右，對作物和天敵安全。

    HNPC-A3066以觸殺為主，無內(nèi)吸活性，對若螨活性較高并兼具殺卵作用。吡氟菌酯、SYP-10913和嘧螨胺對若螨、成螨和螨卵都有效，但吡氟菌酯對螨卵毒殺活性較差。SYP-10913屬于正溫度系數(shù)殺螨劑，內(nèi)吸滲透性較差。

    3、應用開發(fā)

    3.1

    應用田試

    國內(nèi)對部分自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種進行了大量的田試應用研究，主要集中在對黃瓜、小麥、水稻、葡萄、蘋果和柑橘等作物上的白粉病、霜霉病和紅蜘蛛等病蟲害進行防治。相關田試應用總結(jié)見表4。

    3.2

    應用登記

    目前，僅有自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類殺菌劑品種已在或正在中國登記，殺蟲、殺螨劑品種還未見登記或田試。其中，7個獲登記批準的殺菌劑品種的制劑應用見表5。同時，還有一些復配制劑開展過或者正在開展登記前的田間藥效試驗，這包括：烯肟菌酯與烯酰嗎啉、稻瘟酰胺或吡唑醚菌酯復配用于防治馬鈴薯晚疫病、葡萄白粉病和水稻稻瘟病等病害；烯肟菌胺與丙森鋅或噻呋酰胺復配用于防治番茄早疫病、水稻紋枯病等病害；丁香菌酯與烯酰嗎啉、苯醚甲環(huán)唑或戊唑醇等復配用于防治黃瓜霜霉病、蘋果樹斑點落葉病和玉米大斑病等；唑菌酯與氟嗎啉、百菌清或苯醚甲環(huán)唑復配用于防治馬鈴薯晚疫病、黃瓜霜霉和靶斑病等病害；氯啶菌酯與氟環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、戊唑醇、三環(huán)唑或氰烯菌酯復配用于防治小麥條銹病、白粉病與赤霉病、水稻稻瘟病、蘋果樹斑點落葉病等病害。此外，用于防治黃瓜霜霉病的單劑25%苯噻菌酯SC田試也正在進行之中。

    4、總結(jié)展望

    近年來，隨著國家對自主創(chuàng)新的重視和支持，各大研究機構(gòu)加大了對自主知識產(chǎn)權產(chǎn)品的開發(fā)力度。甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種自開發(fā)以來，就以其廣譜、高效、低毒和安全等卓越新能成為了研究的熱點，國內(nèi)多家研究機構(gòu)對此進行了卓有成效的創(chuàng)制開發(fā)。目前至少有21個自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種進行了室內(nèi)活性和田間試驗研究，其中8個品種的英文通用名獲得了國際標準化組織的批準，還有8個品種已獲得或正在進行中國的農(nóng)藥登記。這對自主創(chuàng)制農(nóng)藥品種的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化具有重要的意義。

    由于與國外創(chuàng)制品種具有相似的化學骨架和片段結(jié)構(gòu)，自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種可以看成是其結(jié)構(gòu)的進一步衍生，因而可共用相關關鍵中間體進行合成生產(chǎn)。這有利于縮短自主創(chuàng)制品種的產(chǎn)業(yè)化進程，節(jié)約開發(fā)時間，降低生產(chǎn)成本，如苯醚菌酯、氟嘧菌酯、ZJ1621和SYP-3998等創(chuàng)制品種在理論上具有一定的成本優(yōu)勢。此外，其它類品種關鍵中間體的引入，也為新農(nóng)藥創(chuàng)制和生產(chǎn)提供了新的思路，如氯啶菌酯和吡氟菌酯都可用毒死蜱或三氯吡氧乙酸的關鍵中間體3,5-三氯吡啶-2醇鈉c，與現(xiàn)有甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥的相應中間體直接縮合而成。

    自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種也對水果、蔬菜和谷物等作物的多種真菌性病害、蟲害和螨害都顯示出了較高生物活性，優(yōu)于現(xiàn)有同類或他類品種或與之相當，具有一定的市場前景。為分攤開發(fā)成本，可同時向發(fā)展中國家進行推廣，加速其國際商業(yè)化進程。特別地，甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類殺菌劑對黃瓜霜霉病菌都存在抗性風險，但唑菌胺酯、氟菌螨酯、SYP-3998、唑菌酯和丁香菌酯等自主創(chuàng)制品種的抗性風險要明顯低于嘧菌酯的，因而自主創(chuàng)制品種在實際田試和登記應用中比嘧菌酯更多地用于黃瓜霜霉病控制。然而，需要注意的是，草莓灰霉病菌還是極易對烯肟菌胺、苯醚菌酯和苯噻菌胺產(chǎn)生高水平抗性。

    甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種由于其作用位點單一而存在抗性發(fā)展“高風險”，需要對自主創(chuàng)制品種產(chǎn)品的抗性機理進行深入的研究，不斷開發(fā)新的復配組合、桶混和輪換技術，并結(jié)合農(nóng)業(yè)生產(chǎn)措施等進行綜合管理，延緩有害生物抗性發(fā)展，延長新品種的生命周期。在實際使用中，還要結(jié)合產(chǎn)品的特點進行應用推廣，如吡氟菌酯由于對螨卵的活性差可于若螨高發(fā)期施用，氟肟菌酯由于內(nèi)吸治療活性差應提前施用預防。此外，自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯及其衍生物類農(nóng)藥品種在應用時還應注意對作物的安全性問題。