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    氟嘧菌酯（fluoxastrobin）是拜耳公司于1994年發現并于2004年上市的，內吸性、莖葉處理的含氟Strobilurin類殺菌劑，其結構式如圖1……

    Strobilurin類殺菌劑是以天然抗生素Strobilurin A為先導化合物開發的一類新型殺菌劑。由于具有甲氧基丙烯酸酯藥效活性基團的品種占據Strobilurin類殺菌劑的主導地位，因此Strobilurin類殺菌劑又常稱為甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

    氟嘧菌酯藥效活性基團屬于肟基二噁嗪類，與Strobilurin類殺菌劑其他藥效活性基團，如甲氧基丙烯酸酯類（嘧菌酯、啶氧菌酯、烯肟菌酯、苯醚菌酯、UBF-307和嘧螨酯）、甲氧基氨基甲酸酯類（唑菌胺酯）、肟基乙酸酯類（醚菌酯和肟菌酯）、肟基乙酰胺類（苯氧菌胺、醚菌胺、肟醚菌胺、烯肟菌胺）、唑烷二酮類（噁唑菌酮）、咪唑啉酮類（咪唑菌酮）基本處于同一活性水平。當Strobilurin類殺菌劑的幾何異構體由反式（E）變為順式（Z）時，活性降低。

    Strobilurin類殺菌劑全球銷售額已經超越三唑類殺菌劑成為全球第一大殺菌劑類產品。氟嘧菌酯于2004年上市，具有良好的保護、治療和滲透作用，且安全、高效、廣譜，環境相容性好，不久便以過億美元的銷售額躋身該類產品的六強之列。氟嘧菌酯化合物專利已于2017年1月14日屆滿，但在2014年氟嘧菌酯全球銷售額就已達2.20億美元，位列嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯之后，成為第五大Strobilurin類殺菌劑產品。

    氟嘧菌酯作用機理

    氟嘧菌酯為線粒體呼吸抑制劑，即通過結合于bcl復合物Ⅲ中細胞色素b的Qo位點，阻止bcl間電子轉遞，從而通過阻止細胞所需能量（ATP）的產生而干擾真菌內的能量循環，抑制線粒體的呼吸，最終導致細胞死亡。國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）將其劃分為11類，C3：Qol（Qo 抑制劑），二氫二噁嗪類。其對作物的選擇性部分源自作物體內酶的脫脂化作用，該藥劑不會到達動植物的線粒體，對作物安全。

    作用于線粒體呼吸的殺菌劑較多，但Strobilurin類殺菌劑作用的部位（細胞色素b）與以往所有殺菌劑均不同；因此對甾醇抑制劑、苯基酰胺類、二羧酰胺類和苯并咪唑類產生抗性的菌株有效。孫延安研究了氟嘧菌酯對潮土中土壤微生物數量和土壤酶活性的影響，試驗結果顯示，對細菌基本為抑制作用，而14 d時有激活作用且隨濃度升高越來越強。氟嘧菌酯對真菌的作用均為抑制，初期抑制作用最強且隨濃度升高抑制作用逐漸加強，以后抑制作用逐漸減弱。氟嘧菌酯在試驗初期對放線菌表現為抑制作用，且隨濃度升高抑制作用逐漸加強，但0.1 mg/kg的處理組隨后表現為激活作用。氟嘧菌酯主要用于防治真菌病害，對真菌的抑制作用更為迅速，對細菌和放線菌影響較小，具有高效性和環境友好性。

    氟嘧菌酯的開發進展和市場

    1994年拜耳公司發現了氟嘧菌酯，1999年由Collins等首次報道，2002年S. Dutzmann等在英國布賴頓植保會議上進行了介紹。2004年氟嘧菌酯首先在歐洲主要市場上市，由拜耳公司生產；2005年在德國、荷蘭、英國、愛爾蘭等國獲得登記。氟嘧菌酯主要使用方式為葉面噴霧，使用量75～200 g/hm2；也可用作禾谷類作物的種子處理劑，處理濃度為 5～l0 g a.i./l00 kg種子，對雪霉病、腥黑穗病和堅黑穗病等種傳和土傳病害有優異防效，并能兼治散黑穗病和葉條紋病。

    氟嘧菌酯雖然由拜耳公司發現、開發和生產，目前卻由多家農藥公司參與開發和銷售，可以說是由多家公司加盟，合力拓展市場的產品。2005年拜耳公司將大多數權利授予愛利思達生命科學公司，該公司可以在美國、日本和加拿大銷售氟嘧菌酯，用于防治作物病害；也可以在全球銷售氟嘧菌酯，用于非作物領域。拜耳公司仍保留了氟嘧菌酯種子處理劑以及一些專用復配產品的開發和銷售權利。

    2004年氟嘧菌酯在英國首先取得登記，同年，由拜耳公司上市了商品名為Fandango?（100 g/L氟嘧菌酯＋100 g/L丙硫菌唑）的乳油產品，用于谷物。2005年，拜耳公司在英國上市了種子處理劑，商品名為 Redigo Twin?（丙硫菌唑＋氟嘧菌酯），用于小麥；同年，氟嘧菌酯在德國上市，用于谷物，商品名為Fandango?。2005年95.8%氟嘧菌酯原藥和480 g/L氟嘧菌酯SC在美國取得登記（保護期至2015年9月19日）。2006 年氟嘧菌酯在美國上市，用于芹菜、觀賞植物、花生、辣椒、馬鈴薯、番茄和煙草等作物，商品名為Evito?；用于草坪，商品名為Disarm?。2006年Fandango?在法國登記，用于谷物，2007年春季在法國上市。2006年，拜耳公司又在德國上市了谷物用種子處理劑EFA（丙硫菌唑＋氟嘧菌酯＋戊唑醇＋咪唑嗪）。2007年，拜耳公司在墨西哥登記了商品名為Vigold?的48%氟嘧菌酯SC產品。2008年氟嘧菌酯在歐盟正式登記，并作為新有效成分被列入歐盟農藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，其登記資料保護至2018年7月31日。氟嘧菌酯在歐盟登記用于小麥、黑麥和大麥等作物，防治銹病、葉斑病、網斑病、白粉病以及殼針孢菌（Septoria spp.）引起的病害等。制劑產品為100 g/L氟嘧菌酯EC，用藥量0.1～0.2 kg/hm2，用水量200～400 L/hm2，安全間隔期為35d。2009年愛利思達北美分公司在美國登記了Disarm M?（15.81%氟嘧菌酯＋25.6%腈菌唑）SC產品。同年，拜耳公司氟嘧菌酯的復配產品Scenic?（37.5 g/L氟嘧菌酯＋37.5 g/L丙硫菌唑＋5 g/L戊唑醇）在意大利獲準登記，用于防治小麥上由鐮刀菌（Fusarium spp.）引起的病害、小麥網腥黑穗病（Tilletiacaries）、小麥光腥黑穗病（Tilletia tritici）和燕麥斑枯病（Pyrenophora avenae）等。

    2011年拜耳公司在阿根廷上市了小麥用種子處理劑Scenic?（氟嘧菌酯＋丙硫菌唑＋戊唑醇）。

    2012年加拿大有害生物管理局（PMRA）批準登記了愛利思達的氟嘧菌酯產品Evito? 480 SC（480 g/L），用于玉米、小麥、大麥、大豆、馬鈴薯、番茄、辣椒、草莓和草坪等，防治許多病害，如谷物銹病和白粉病、馬鈴薯晚疫病等。

    2013年氟嘧菌酯產品Evito? T（氟嘧菌酯＋戊唑醇）在贊比亞和莫桑比克上市，用于玉米、大豆、甘蔗、小麥、番茄和馬鈴薯等作物。氟嘧菌酯從此進入了非洲市場。

    同年，愛利思達生命科學北美公司與科麥農達成協議，在美國共同銷售新的殺菌劑Fortix?（167 g/L氟嘧菌酯＋218g/L粉唑醇），用于玉米和大豆。Fortix?是愛利思達的氟嘧菌酯和科麥農的粉唑醇的復配產品，對大豆和玉米病害可實現整季防控。2015年初，Fortix?在美國獲準登記用于冬小麥和春小麥。小麥是Fortix?獲得登記的第3個主要作物，小麥葉期使用Fortix?，可有效控制和預防多種病害，如葉銹病、條銹病、桿銹病、白粉病、斑枯病、穎斑枯病以及褐斑病等。兩公司還將Fortix?擴作至甘蔗等其他作物。

    2014年愛利思達生命科學北美公司與富美實簽署獨家授權協議，授權富美實公司在美國和加拿大開發和銷售愛利思達Disarm?產品用于草坪和觀賞植物。殺菌劑Disarm?產品系列包含4種劑型，每一種劑型均為適應特定的區域氣候、病害和草坪類型量身定制。Disarm?可以單獨使用，也可以作為以百菌清為基礎的產品的預混劑。

    同年，愛利思達在印度尼西亞上市了ViGold?-T（氟嘧菌酯＋戊唑醇），用于水稻和蔬菜。愛利思達希望在亞洲所有主要的水稻和蔬菜種植國登記該產品。ViGold? -T在大田中表現優異，它能在水稻灌漿期促進稻穗齊整，并使稻葉更持久地保持綠色；與其他殺菌劑相比，ViGold?-T可以確保水稻更有效地灌漿，從而使生長的稻谷品質更好。

    2015年2月幾家農藥公司的兼并和重組組成了新愛利思達公司，2015年底在北美上市了Zolera? FX（氟嘧菌酯＋四氟醚唑），該產品內吸性好，活性高，廣譜，并具有很強的作物健康作用，可提高玉米和大豆產量。使用結果表明，Zolera? FX在玉米生長階段具有優異表現；在大豆上，尤其對防治大豆白霉病有很好的效果。

    2015年富美實公司上市了草坪殺菌劑 Fame?（氟嘧菌酯），該產品經由葉面和根部吸收，迅速起效，可用于所有高爾夫草坪，防治斑點病和霉病。大量的試驗研究表明，Fame?殺菌劑能夠完全發揮氟嘧菌酯的作用，表現出高度的內吸活性，提供快速的保護效果，并能阻止已有病害的進一步擴散。氟嘧菌酯具有優秀的耐雨水沖刷能力，這使得Fame?殺菌劑的使用更加靈活，不用擔心灌溉或者突如其來的暴雨造成藥效的降低。

    目前Fame?殺菌劑的系列產品有：Fame? SC，一種含氟嘧菌酯的懸浮劑，通過木質部傳輸作用，能夠快速地被植物葉面和根部吸收，能夠防治主要的草坪病害，如炭疽病、枯萎病、根功能障礙病、夏季斑枯病、灰色葉斑病以及輕度到中等程度感染的幣斑病；Fame Granular?，一種含氟嘧菌酯的可分散粒劑，能夠被靈活地用于葉面處理，能很好地被植物吸收和傳輸，從而確保快速地防治病害，且價格相對實惠；Fame?＋C，一種含氟嘧菌酯和百菌清的懸浮劑，它結合了氟嘧菌酯的內吸活性和百菌清的觸殺活性，是一種優秀的草坪除草劑復配產品，其防治譜廣，能夠防治包括炭疽病和褐斑病在內的30多種病害，為草坪管理者帶來了最好的病害防治手段；Fame?+T，一種含氟嘧菌酯和戊唑醇的懸浮劑，其通過兩種作用機制的組合來優化抗性管理。大量試驗研究表明，Fame?+T能夠起到保護性防治根部及苗期病害，包括幣斑病、雪霉病、春季死斑病和主要的斑點病。

    2017年初愛利思達生命科學北美公司開發了2個個性化產品：殺菌/殺蟲劑TeperaPlus?（氟嘧菌酯+聯苯菊酯）和殺菌劑Tepera?（氟嘧菌酯），在美國獲得了登記，用于玉米和大豆。它們都含有氟嘧菌酯（它是Strobilurin類中內吸性和持效性最好的產品之一），都采用專利加工技術，適合與液體肥料一起壟溝施用。壟溝施用后，它們都可保護種子免遭土傳和種傳病害（如玉米根蟲幼蟲、金針蟲、玉米蛆、蠐螬、小地老虎等）的為害；由于持效性好，兩個產品可以滯留在土壤中，被植物根部吸收，從而保護發芽的植物，并保護植物的健康。雖然這兩個產品主要用于玉米和大豆，但該公司也將在其他作物上進行登記。

    2017年5月16日愛利思達生命科學公司在中國啟動了商品名為“益唯哚？”的51%氟嘧·百菌清SC的上市，此產品有望在國內成為新的熱點產品。在拜耳、愛利思達和富美實等公司的共同努力下，其市場的布局早已完成。

    氟嘧菌酯在歐美市場的莖葉噴霧、土壤處理、拌種等領域得到廣泛應用，且應用時期比較靈活，在真菌侵染早期和菌絲生長期都能達到高效的保護和治療效果，有效地防治禾谷類作物，以及馬鈴薯、蔬菜和咖啡上銹病、穎枯病、白粉病、霜霉病、炭疽病和葉斑病等幾乎所有真菌病害，且防治速度快，持效期長，對作物安全。

    氟嘧菌酯在2004年上市，2005年全球銷售額不足0.3億美元，在隨后短短幾年內全球銷售額迅速增長。2009年達到1.50億美元，2004—2009年的復合年增長率高達71.9%，是同時期內12個Strobilurin類殺菌劑中復合年增長率最高的品種。2010年全球銷售額稍有下降，為1.40億美元，但2005—2010年的復合年增長率仍高達47.6%。2011年全球銷售額升至1.75億美元（其中拜耳公司為1.60億美元），2012年全球銷售額略有下降，為1.65 億美元。2014年得益于與丙硫菌唑種子處理劑復配產品的成功開發，全球銷售額進一步獲得增長并超越2億美元大關，為2.20億美元（其中拜耳公司銷售額為1.80億美元）。2015年雖然受到惡劣氣候的影響，其全球銷售額稍有下降，但仍保持在2.00億美元；2018年氟嘧菌酯全球銷售額更升至歷史最高值2.45億美元，2013—2018年的復合年增長率仍達3.9%。這主要得益于拜耳、愛利思達和富美實等公司的共同努力的市場推廣，及氟嘧菌酯與丙硫菌唑復配種子處理劑產品的開發和銷售的結果。

    氟嘧菌酯現已在全球30多個國家的40多種作物上登記，防治100多種真菌病害，年銷售額超過2.00億美元，成為全球又一個重量級產品，而拜耳公司仍是氟嘧菌酯產品開發和銷售的主要推手。

    氟嘧菌酯應用特點

    氟嘧菌酯為新型內吸性含氟Strobilurin類殺菌劑，具有保護和治療作用，以及如下多個特點。

    （1）快速和優良的內吸和傳導作用

    氟嘧菌酯可以被植物吸收，并通過向頂部傳導而均勻分布于整個植株。試驗結果表明，作物葉面施用 15 min后，氟嘧菌酯藥劑就能滲透進入蠟質層內；藥后6 h，就能到達作物葉片組織內；藥后9 h，在作物木質部內進行再分配，致使未施藥部位也能得到很好的保護。在相同條件下，氟嘧菌酯滲透作物葉片、跨層傳導和木質部傳導性能要優于嘧菌酯、肟菌酯和吡唑醚菌酯等同類產品。

    （2）氟嘧菌酯耐雨水沖刷性好

    氟嘧菌酯含有氟基團，故具有較好的親油性和疏水性，且有很好的平衡親油性和疏水性。室內試驗結果表明，氟嘧菌酯施用15 min后，藥劑即可被植株有效吸收，施用后0.5 h下雨不影響其藥效。

    （3）防治譜廣

    氟嘧菌酯的防治譜廣，可防治100多種真菌病害，如卵菌綱病原菌引起的腐霉病、晚疫病、霜霉病等；子囊菌引起的白粉病、白霉病、菌絲病等；半知菌引起的褐斑病、大小斑病、灰斑病、炭疽病、尾孢菌屬等；擔子菌中的絲核菌、銹病菌等病原菌引起的病害。

    氟嘧菌酯葉面噴霧用于谷物，用藥量 200 g/hm2，可有效防治殼針孢屬菌引起的葉斑病（小麥葉枯病和穎枯病）、小麥和大麥銹病（小麥葉銹病、小麥條銹病和大麥柄銹病）、長蠕孢屬病原菌引起的病害（如大麥網斑病和小麥黃斑葉枯病等）以及大麥云紋病；也可有效防治白粉病、莖基部病害。

    氟嘧菌酯還能防治許多其他作物的重要病害，如葡萄的霜霉病、馬鈴薯和番茄的疫霉病、馬鈴薯和蔬菜的早疫病、蔬菜的白粉病、豆類作物的銹病和角斑病、花生的菌核病和白絹病以及香蕉的黑條葉斑病等。

    氟嘧菌酯用作種子處理劑時，用量為5～10 g/100 kg種子，可防治雪霉病、種傳和土傳小麥網腥黑穗病和大麥黑堅粉病等。

    （4）應用適期長

    氟嘧菌酯應用適期長，無論在真菌侵染早期，如孢子萌發、芽管生長，及侵入葉部；還是在菌絲生長期，都能提供良好的保護和治療作用，初期侵染時使用對病菌孢子萌發最有效。

    （5）適用作物多

    氟嘧菌酯已在全球30多個國家登記用于40多種作物，這些作物包括大麥、小麥、水稻、玉米、棉花、咖啡、大豆、馬鈴薯、煙草、花生、南瓜、甘蔗等大田作物；葡萄、芒果、梨、草莓、柑橘、藍莓等水果作物；黃瓜、辣椒、芥藍、葫蘆、茄子、姜、洋蔥、青蔥等蔬菜作物；草坪和觀賞植物等。

    （6）優異的防效

    氟嘧菌酯對咖啡銹病、馬鈴薯早疫病和蔬菜葉斑病具有優異的防效。它對小麥葉部病害，尤其是對小麥葉枯病防治效果最佳，據稱其藥效超過除吡唑醚菌酯外的所有其他Strobilurin類殺菌劑。田間藥效試驗結果表明，氟嘧菌酯對小麥葉枯病、穎枯病和銹病，大麥云紋病、條紋病和銹病等的防效均達到或超過目前市售最好的品種醚菌酯。在2013—2014年，我國殺菌劑新產品田間藥效試驗結果表明，愛利思達660 g/L氟嘧·百菌清SC藥劑對黃瓜霜霉病防效可達98.5%，對番茄晚疫病最高防效達80.9%，且對黃瓜和番茄安全。研究表明，0.2%氟嘧菌酯顆粒劑對番茄晚疫病、花生白絹病、馬鈴薯晚疫病、小麥銹病等有非常好的防治效果。

    （7）突出的植物健康作用

    氟嘧菌酯還具有突出的植物健康保護作用，主要是通過影響植物體內的多種生理學過程來延緩植物的衰老。這些生理學過程包括減少乙烯的生成，增加碳的同化作用效率，增加固氮作用，增加水的利用率，改善對養分的吸收和利用率，使植物更綠，灌漿更充分；增強作物對惡劣環境的抵抗能力，保持作物健康生長；改善作物品質，增加作物產量。

    氟嘧菌酯合成方法

    （1）沈方烈選擇一條較有工業化前景的氟嘧菌酯合成路線進行系統研究，見圖2。

    以鄰羥基苯乙酸甲酯為原料經5步反應合成關鍵中間體3-[α-甲氧基亞氨基-α-（2-苯基）-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪；以丙二酸二乙酯為原料經5步反應合成另一關鍵中間體4,5,6-三氟嘧啶；再經兩步反應合成目標產物氟嘧菌酯，共計12步反應。利用氣相色譜、液相色譜、紅外光譜、核磁共振、質譜等分析方法，對各個中間體及最終產品進行純度測定和結構表征。

    從理論探討入手并經過系統的試驗方法考察了催化劑、溶劑、投料比、投料方式、反應溫度、后處理方式等不同因素對反應收率和產品純度的影響，選擇了較優的合成工藝方法。在優化的工藝條件下，合成3-[α-甲氧基亞氨基-α-（2-羥基苯基）-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪的總收率為25.0%（以鄰羥基苯乙酸甲酯計），含量為98.5%；合成4,5,6-三氟嘧啶的總收率為39.5%（以丙二酸二乙酯計），含量為95.1%；最終產品總收率為22.5%（以鄰羥基苯乙酸甲酯計），含量為98.5%。所采用的合成路線和工藝條件具有原料易得、操作簡便、收率較高等優點，有較好的工業化前景。

    （2）武恩明等介紹的2條合成路線。

    路線1：關鍵中間體3-[1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪先與中間體4,5,6-三氟嘧啶醚化后，再與鄰氯苯酚反應得到氟嘧菌酯（圖3）。

    其合成方法為，在0℃將含47.2 g（0.2 mol）關鍵中間體的1 L四氫呋喃溶液依次用29.3 g（0.22mol） 中間體4,5,6-三氟嘧啶和6.0 g（0.2mol）氫化鈉（80%的植物油懸浮液）進行處理，反應物少量多次加入，反應混合物在0℃繼續攪拌反應3 h，隨后恢復至室溫，繼續攪拌過夜。殘留物用乙酸乙酯溶解并用水反復洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并經減壓濃縮，得到黏稠油狀物，該油狀物可緩慢形成結晶。得到熔點為98℃的67.7 g（理論值的 98%）3-｛[1-（4,5-三氟嘧啶-6-基氧基）-苯基]-1-（甲氧亞氨基）-甲基｝-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪。

    將124.1 g（0.333 mol）3-｛[1-（4,5-三氟嘧啶-6-基氧基）-苯基]-1-（甲氧亞氨基）-甲基｝-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪、42.8 g（0.333 mol）鄰氯苯酚、46 g（0.333 mol）碳酸鉀和3.3g氯化亞銅于1 L二甲基甲酰胺的混合液中加熱到100℃過夜；經減壓脫溶后冷卻到20℃，加入乙酸乙酯和水，分出有機層，經干燥、過濾、減壓脫溶后得到148.2 g（97%）目的物。

    路線2：中間體 4,5,6-三氟嘧啶先與鄰氯苯酚醚化，然后再和關鍵中間體3-[1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪醚化后制得氟嘧菌酯（圖4）。

    其合成方法：在20℃，將136.8 g（0.56 mol）4-（2-氯苯氧基）-5,6-二氟嘧啶加入135.5 g（0.56mol）關鍵中間體和197.6 g碳酸鉀于460 mL乙腈混合溶液中，加完后升溫至31℃，并在50℃攪拌反應6 h，然后室溫下攪拌反應過夜，將所得混合液倒入2.3 L冰水中，攪拌反應5 h，經過濾水洗干燥得到260 g（97.8%）目的物，熔點為75℃。

    上述2條路線中的關鍵中間體3-[1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪的制備有5種方法，限于篇幅不在本文介紹。

    上述2條路線中的中間體4,5,6-三氟嘧啶的制備是以丙二酸二乙酯為起始原料，經磺酰氯氯化后與醋酸甲脒合環反應得到4,6-二羥基-5-氯嘧啶，得到的產物經三氯氧磷氯化得到4,5,6-三氯嘧啶，最后在氯化鉀的存在下氟化制得4,5,6-三氟嘧啶。

    具體合成方法：在2L三口瓶中加入500 g丙二酸二乙酯、2 L二氯甲烷，室溫攪拌，滴加500 mL磺酰氯，室溫攪拌3 d，原料反應完全；在反應液中加入少量水，用飽和碳酸鈉水溶液調pH=7～8，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得450 g氯代丙二酸二乙酯。

    在3 L三口瓶中加入2 L無水乙醇，分批加入120 g金屬鈉，待鈉全溶后，冷卻到0℃，加入196 g乙酸甲脒，攪拌0.5h，升溫至室溫，加入300 g氯代丙二酸二甲酯，室溫攪拌過夜。過濾，濾餅用少量水溶解，用鹽酸調 pH=2～3，析出固體，過濾，烘干得130g 4,6-二羥基-5-氯嘧啶。

    在2 L三口瓶中加入130 g 4,6-二羥基-5-氯嘧啶、1.2L氧氯化磷，緩慢滴加100 mL三乙胺，回流過夜。蒸去氧氯化磷，通過柱層析純化，得115 g 4,5,6-三氟嘧啶。

    首先在高壓釜中加入7,160mL環丁砜和3,876 g KF，并在150℃攪拌1 h。隨后，在減壓下蒸餾掉700 mL環丁砜，干燥混合物。接著將混合物冷卻至90℃，并充入氮氣，然后泵入加熱到45℃的3,122 g 4,5,6-三氟嘧啶溶液和2,386 g干燥環丁砜溶液。接著快速加入166 g CNC催化劑和20.5 g硝基苯，并將容器密封。混合物加熱到200℃，同時攪拌5 h，然后加熱至220℃保持11 h。在反應中，最大總壓力為6.5 bar。邊攪拌混合物邊冷卻至40℃，緩慢減壓進入冰-冷卻接收器。內部溫度緩慢升高至150℃，先在標準壓力下、然后在減壓條件下將產物蒸餾。再次蒸餾粗產物后，獲得1,540g 4,5,6-三氟嘧啶（理論值的66%）無色液體。

    以上合成氟嘧菌酯的2條路線總收率相近，但路線2更為經濟；中間體4,5,6-三氟嘧啶的合成涉及到比較高的溫度和壓力，會給工業化帶來一定難度。

    （3）婁萬喬報道了殺菌劑氟嘧菌酯的合成工藝研究。

    以4-羥基香豆素為原料，依次經過硝化、堿水解、甲胺化、環合、醚化和堿重排環合反應得到 （E）-（5,6-二氫-[1,4,2]-二噁嗪-3-基）-（2-羥基苯基）-甲酮-O-甲基肟（中間體A）；以2-氟丙二酸二乙酯為原料，經與醋酸甲脒成環后進行氯化反應合成中間體4,6-二氯-5-氟嘧啶；中間體A先后與4,6-二氯-5-氟嘧啶和2-氯苯酚進行醚化反應得到目標產物氟嘧菌酯。

    關鍵中間體（E）-（5,6-二氫-[1,4,2]-二噁嗪-3-基）-（2-羥基苯基）-甲酮-O-甲基肟（中間體A）和關鍵中間體 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成限于篇幅不在此介紹。

    氟嘧菌酯的合成方法：在250 mL三口瓶中加入30 mL乙腈、10.5g（0.08 mol）碳酸鉀，使碳酸鉀溶于乙腈中，之后加入5.2g（0.04 mol）4,6-二氯-5-氟嘧啶，攪拌并升溫至50℃，維持溫度滴加溶有9 g（0.04 mol）中間體A的乙腈溶液（20 mL），50℃反應并TLC跟蹤，反應后加入5.39 g（0.04 mol）2-氯苯酚，加熱至60℃攪拌反應，反應10 h后處理。旋蒸乙腈，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸溶劑得淡黃色油狀粗品，用甲醇重結晶得白色固體產物氟嘧菌酯，收率為70%，質量分數為96%。本合成工藝操作簡便，反應條件溫和，收率較高。

    氟嘧菌酯理化性質和劑型

    氟嘧菌酯（原藥為E體和Z體的混合物）純品為白色結晶固體，純度99.0%，熔點75℃，沸點497.34℃，水中溶解度（20℃，pH 7）2.29 mg/L，有機溶劑中溶解度（20℃）：二甲苯38.1 g/L、異丙醇6.7g/L、二氯甲烷＞250 g/L。土壤中降解半衰期為16～119 d。

    大鼠經口 LD50＞2,500 mg/kg，大鼠經皮 LD50＞1,000 mg/kg。對兔眼有刺激性，對兔皮膚無刺激作用；對豚鼠皮膚無致敏作用。對大鼠或兔未發現胚胎毒性、繁殖毒性和致畸作用，無致癌作用和神經毒性。

    張帥通過吡唑醚菌酯和氟嘧菌酯對斑馬魚的急性毒性試驗評價了吡唑醚菌酯和氟嘧菌酯對水生生態環境安全的影響。吡唑醚菌酯對斑馬魚的LC50（96 h）為0.056mg/L，急性毒性為劇毒；氟嘧菌酯對斑馬魚的LC50（96 h）為0.514 mg/L，急性毒性為高毒，吡唑醚菌酯對斑馬魚的急性毒性要高于氟嘧菌酯。

    加工制劑產品主要為懸浮劑、乳油和種子處理劑。目前愛利思達生命科學公司是全球開拓和銷售氟嘧菌酯產品的主力軍，開發了480 g/L氟嘧菌酯SC，有2個產品，商品名 Evito?（480 g/L氟嘧菌酯SC）的產品用于玉米、小麥、大麥、大豆、馬鈴薯、番茄、辣椒、草莓等作物病害；商品名為Disarm?（480 g/L氟嘧菌酯SC）的產品用于草坪。該公司與全球幾個大農化公司合作不斷開拓氟嘧菌酯的復配產品和市場，這些產品主要有Fandango?（100 g/L氟嘧菌酯＋100 g/L丙硫菌唑EC）用于谷物；Disarm?（15.81%氟嘧菌酯＋25.6%腈菌唑SC）、Scemic?（37.5 g/L氟嘧菌酯＋37.5 g/L丙硫菌唑＋5 g/L戊唑醇）用于小麥病害；Fortix ?（167 g/L氟嘧菌酯＋218 g/L粉唑醇）用于玉米和大豆病害，可以實現整季防控。

    2016年9月18日拜耳股份公司在國內首次登記了94%氟嘧菌酯原藥，登記證號LS20160205，毒性為低毒；同時愛利思達生命科學公司于2016年9月18日在我國登記的制劑為51%氟嘧·百菌清（4.6%＋46.4%）SC，商品名為“益唯哚？”，是全新一代甲氧基丙烯酸酯殺菌劑產品，毒性為低毒；噴霧使用，防治番茄晚疫病和黃瓜霜霉病，有效成分用藥量為990～1,320 g/hm2。“益唯哚”產品對病害防治效果好，并能起到促進植物健康生長，改善作物品質，提高作物產量和實現增產增收的作用。最近愛利思達生命化學品北美有限公司在國內登記43%氟嘧·戊唑醇SC。

    與氟嘧菌酯配伍產品眾多，有丙硫菌唑（商品名Bariton?、Fandango?、Firefly?、Maestro?、Toledo?），丙硫菌唑＋戊唑醇（種子處理劑，商品名 Scenic?、Bayazzo?），丙硫菌唑＋戊唑醇＋咪唑嗪（種子處理劑，商品名ZFA?），丙硫菌唑＋肟菌酯（商品名Jaunt?），戊菌隆（商品名Subliem?），聯苯吡菌胺＋丙硫菌唑（商品名Variano Xpro?），四氟醚唑（商品名Zolera FX?），百菌清（商品名Fame?＋C、益唯哚？），戊唑醇（商品名 Fame?＋T），粉唑醇（商品名Fortix?）等。

    隨著氟嘧菌酯的化合物專利（在中國、歐洲和美國）已經到期：氟嘧菌酯美國專利US 6407233于2017年1月15日到期；世界專利WO 9727189、歐洲專利EP 0882043和中國專利CN 1072223C于2017年1月14日到期。不過，氟嘧菌酯的歐洲專利EP 0882043因獲得了英國補充保護證書（SPC：SPC/GB05/001），專利保護期被延長至2019年8月16日。

    國內企業早已啟動氟嘧菌酯產品的登記和上市工作。目前有近10家企業已批準獲得氟嘧菌酯的田間試驗，除了40%氟嘧菌酯SC之外，尚有許多復配產品（表1）。這些產品主要用于黃瓜、香蕉、小麥和水稻等作物，防治白粉病、葉斑病、銹病、稻曲病、稻瘟病、紋枯病和霜霉病等病害。基于中國農藥信息網查詢可知，目前在我國批準登記的唯一原藥產品為德國拜耳股份公司的94%氟嘧菌酯原藥（登記證 PD20161248），有效期至2021年9月18日。復配制劑產品有2個，分別為愛利思達生命科學株式會社的 51%氟嘧·百菌清懸浮劑（登記證 PD20161247），有效期至2021年9月18日，登記作物和防治對象為番茄晚疫病、黃瓜霜霉病；以及愛利思達生物化學品北美有限公司的43%氟嘧·戊唑醇懸浮劑（登記證 PD20182726），有效期至2023年7月23日，登記作物和防治對象為黃瓜白粉病。國內至2020年5月底尚未有企業取得原藥和制劑產品登記。

    應用示例

    （1）國內有關氟嘧菌酯的應用報道尚不多見。劉鳴韜等以氟嘧菌酯和番茄灰霉病菌為試材，采用菌絲生長速率法和番茄果實活體接種法，研究了25%氟嘧菌酯EC對番茄灰霉菌的影響。結果表明：氟嘧菌酯對番茄灰霉病菌菌絲生長抑制的EC50為0.44 mg/L。氟嘧菌酯也具有一定的保護活性，抑制菌絲侵染番茄果實；25%氟嘧菌酯EC 1,200倍液，2次施用后30 d和60 d對番茄灰霉病的防效為91.03%和86.25%。綜合來看，25%氟嘧菌酯EC對番茄灰霉病的防效較好。

    （2）劉潤強等以龍柏立枯病病原菌、冬青葉斑病病原菌、草坪霜霉病病原菌、夾竹桃褐斑病病原菌和薔薇灰霉病病原菌為試驗菌株，采用菌絲生長速率法，研究了纈霉威和氟嘧菌酯混配對5種園林植物病害的聯合毒力作用。結果表明：當纈霉威和氟嘧菌酯混配比例為1∶3時，對龍柏立枯病病原菌和冬青葉斑病病原菌的共毒系數分別為195.03和201.48；混配比例為3∶1時，對草坪霜霉病病原菌的共毒系數為196.29；混配比例為1∶5時，對夾竹桃褐斑病病原菌的共毒系數為195.27；混配比例為1∶10時，對薔薇灰霉病病原菌的共毒系數為198.89。表明纈霉威和氟嘧菌酯按適當比例混配對此5種園林植物病原菌有明顯的增效作用。

    （3）劉潤強等采用室內生長速率法，以柑橘瘡痂病、茶樹芽枯病、芒果炭疽病、蘋果腐爛病和葡萄黑痘病病原菌為對象，研究了嘧菌環胺和氟嘧菌酯復配劑對不同病原菌的協同增效作用。結果表明：嘧菌環胺對5種病原菌的EC50為0.40~1.78mg/L，氟嘧菌酯對5種病原菌的EC50為 0.13~0.94 mg/L。嘧菌環胺和氟嘧菌酯按適當比例混配對5種病原菌具有明顯的增效作用，混配比例為1∶3時，對柑橘瘡痂病病原菌和茶樹芽枯病病原菌的共毒系數分別為195.03和201.48；混配比例為6∶1時，對芒果炭疽病病原菌的共毒系數為196.29；混配比例為1∶5時，對蘋果腐爛病病原菌的共毒系數為195.27；混配比例為1∶10時，對葡萄黑痘病病原菌的共毒系數為198.89。綜合比較并考慮防治成本，嘧菌環胺與氟嘧菌酯防治柑橘瘡痂病以1∶5～3∶1復配較好，防治茶樹芽枯病以1∶5～9∶1復配較好，防治芒果炭疽病以1∶9～9∶1復配較好，防治蘋果腐爛病以1∶10～5∶1復配較好，防治葡萄黑痘病以1∶10～5∶1復配較好。

    （4）舒克明在四川省峨眉山市用愛利思達公司的600 g/L氟嘧·百菌清SC與對照藥劑560g/L百菌·嘧菌酯SC和75%百菌清WP進行防治番茄晚疫病田間藥效試驗。試驗結果表明：600 g/L氟嘧·百菌清SC懸浮性好，分散度高，在番茄開花初期以120 mL/667m2左右兌水噴霧，噴液量以均勻噴濕葉片正反面，藥液開始下滴為止（大約45 L/667 m2）防治番茄晚疫病最佳。田間防治試驗結果見表 2。

    從表2可知：600 g/L氟嘧·百菌清SC防治番茄晚疫病，藥后7 d防效遠低于對照藥劑560 g/L百菌·嘧菌酯SC，但稍優于75%百菌清WP。第2次施用后7 d，600 g/L氟嘧·百菌清SC藥劑的防效隨著用藥量增加而上升；用藥量117 mL/667m2時，其防效為77.99%，優于對照藥劑560 g/L百菌·嘧菌酯SC（63.53%）和75%百菌清WP（53.08%）。試驗結果表明，600g/L氟嘧·百菌清SC在117.0～133.3 mL/667 m2劑量下對番茄晚疫病具有75%以上的防治效果，且對作物安全，未見藥害發生。

    結  語

    目前Strobilurin類殺菌劑全球銷售額已經超越三唑類殺菌劑成為全球第一大殺菌劑類產品。氟嘧菌酯是全新一代Strobilurin類殺菌劑，具有低毒、廣譜、安全、高效的特點，有很好的環境相容性，并具有良好的保護、治療、滲透作用。氟嘧菌酯現已在全球30多個國家登記用于40多種作物，防治100多種真菌病害，年銷售額超過2.00億美元，成為全球又一個重量級產品。

    氟嘧菌酯制劑產品主要為懸浮劑、乳油和種子處理劑，其可與眾多產品配伍。氟嘧菌酯的化合物專利已經到期，國內企業也早已啟動該產品的登記和上市工作。目前已有很多家企業已獲準開展氟嘧菌酯單劑和復配制劑的田間試驗，這些產品主要用于黃瓜、香蕉、小麥和水稻等作物，防治白粉病、葉斑病、銹病、稻曲病、稻瘟病、紋枯病和霜霉病等病害。在未來幾年，氟嘧菌酯很可能成為繼嘧菌酯和吡唑醚菌酯之后又一Strobilurin類殺菌劑的優勢品種。