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| 劉長令教授：農藥創制之初就要充分考慮五大關鍵要素 |
| 來源：農藥資訊網 2021-3-29 9:14:00 |
| 在近日召開的“侯德榜公益大講堂”上，我國農藥創制第一人、央企楷模劉長令教授反復強調了這五大要素的重要性，并介紹了農藥創制的普適性方法——中間體衍生化法…… 無論是企業發展，還是行業進步，“創新”始終是不二法門。農藥創新不僅包括化合物創新，還包括工藝創新、應用創新等。隨著農藥工業的發展和社會需求的升級，農藥創制難度越來越大，但只要方法得當，在創新之初就充分考慮到“安全性高、效果好、成本低、專利權穩定、市場潛力大”五大關鍵要素，就能大幅提升創制的成功率，甚至誕生重磅產品。 劉長令教授長期從事新農藥創制研究工作，創造性地提出農藥創制新方法——中間體衍生化法，大幅提升研發效率與成功率，降低研發成本。其團隊先后發明了氟嗎啉、唑菌酯、丁香菌酯等殺菌劑，并實現了產業化；還有多個創制新品種在產業化開發中，這些產品都有望成為“重磅產品”。
農業生產離不開農藥 作物在生長過程中不可避免地遭受病蟲草害的侵擾，使用農藥不僅能有效防治病蟲草害，而且大幅提升作物產量和品質。據統計，對于大田作物，如果不施用農藥，產量損失超過40%；對水果、蔬菜而言，損失更是高達90%，甚至絕收。 隨著世界人口不斷增長，人均耕地面積不斷減少，為了滿足人們生活的需要，我們必須提高單產。提高單產的方法較多，包括種子、化肥、土壤管理等，其中，農藥的作用非常顯著，尤其在病蟲草害大暴發時，其作用甚至立竿見影。 轉基因作物的種植雖然對農藥市場造成局部沖擊，但總體來看，影響不大，甚至形成了轉基因種子與農藥市場齊頭并進的發展態勢。 總之，農業生產離不開農藥，農藥在國民經濟中擔綱著重要角色。而且，市場不斷呼喚新農藥，迫切需要綠色農藥。 農藥創制難度升級 農藥創制屬原始創新，是一項極其復雜的系統工程，涉及化學、化工、生物、植物、昆蟲、農學、毒理、計算機等多個學科。 隨著人們對毒理學、生態環境、安全性等方面的要求越來越高，導致農藥的研發成本不斷攀升。根據Phillips McDougall公司的統計，成功上市一個新產品通常需要篩選16萬個化合物，用時12年，耗資約3.00億美元。新農藥創制難度大主要體現在：長周期、高投入、高風險、高回報。 新農藥創制流程大體包括先導產生、先導優化、開發、登記、商業化等步驟；是“設計-合成-測試-分析”的閉路循環，涵蓋方法創新、產品創新、工藝或過程創新、應用創新等多個方面。 農藥創制的6個層次 據劉長令教授介紹，新農藥創制可以分為6個層次，分別為： （1）從已知化合物、已知中間體發現其新用途，或者發現可用于農藥的用途。 （2）創制專利范圍內的化合物，即選擇性發明（me too、me better）。 （3）創制專利范圍外的化合物（me too）。 （4）創制專利范圍外的化合物（me better）。 （5）創制全新結構的化合物（me first/first in class）。 （6）創制全新作用機理的化合物（first in class）。 劉教授說，從第1層次到第6層次，創新水平越來越高，性價比也越來越高，當然投入越來越大，風險也越來越高。國內創制的化合物多屬于第1至第4層次，國外公司創制的化合物通常屬于第4至第6層次。由于登記標準提高、登記費用也大幅提高、且專利保護力度在加強，市場競爭更激烈，因此劉長令教授建議我國創制的產品也要與國外接軌，盡管難度很大，但只要方法得當，成功的幾率就會大幅提升，成本也會顯著降低。從市場的角度來講，我們要關注重大病、蟲、草害，抗性的病、蟲、草害以及新發生的病、蟲、草害，這是我們的靶標，靶標正確了，方向就對了。 綠色農藥必備的五要素 “安全性高、效果好、成本低、專利權穩定、市場潛力大”是綠色農藥必備的五大要素。劉教授強調，研究人員從研究之初就要充分考慮這五要素。新農藥創制成功率之所以那么低，就是因為研究的時候沒有充分考慮開發，尤其是安全性和成本。 在整個研發過程中，化合物結構的設計至關重要，是農藥創制的核心所在，它決定了后續的一切，決定了原材料、反應工藝、效果等，決定了產品能否成功上市以及是否具有市場競爭力；而后續的劑型、應用等研究，都是在化合物結構基礎上的錦上添花。 中間體衍生化方法 農藥是有機小分子，任何一個產品，無論結構復雜或簡單，都是由1個、2個或多個中間體或原料（即“片段”）經過化學反應得到。而中間體衍生化法是以市場需求為導向、在逆合成分析和基于片段的藥物設計基礎上創建的。這是劉長令教授團隊經過20多年的創新研究與實踐總結出來的普適性方法，其包括直接合成法、替換法和衍生法；專著《中間體衍生化法與新農藥創制》可供參考。 采用中間體衍生法，在研究之時，就考慮開發；在分子設計時就要考慮綠色農藥必備的五要素。 選用便宜易得、安全環保的原料，從而確保低成本，并提高合成化合物的安全性，降低高毒性的幾率，提高創制的成功率。要盡量設計專利權外的化合物，突破專利壟斷，保證專利權“三性”（新穎性、創造性、適用性）穩定。設計的化合物要采用常規的、易工業化的反應工藝，從而降低生產成本。設計分子時要以市場為導向，針對市場需求的靶標（如稗草等）進行篩選。如果防治效果好，再加之毒理學測試等符合要求，則該化合物的市場潛力一定很大。 三大類重磅產品誕生 劉教授團隊采用中間體衍生化法發明了三類非常有意義的化合物，包括全新結構的嘧啶胺類殺菌劑、具有新穎結構的吡唑醚類殺蟲劑和含異噁唑的脲嘧啶類除草劑。這3類化合物專利權穩定、性價比高、可能擁有新作用機理。它們都有潛力成為“重磅產品”，市場前景廣闊。 早在20世紀50年代，研究人員就開始研究全新結構的嘧啶胺類化合物，先正達、拜耳、宇部興產、巴斯夫、陶氏益農、杜邦、住友化學等公司都相繼參加。 該類產品不僅機理獨特，可用于抗性治理，而且活性很高，但其致命的不足是，毒性太高（主要是急性經口毒性）。劉教授團隊在沒有前人成功經驗的基礎上，通過8年的艱苦努力，充分研究了這類化合物的“結構-活性-毒性關系”；他們以β-酮酸酯為原料，得到嘧啶化合物，再進行優化研究，最終成功創制了低毒（或微毒）、高活性、高性價比的嘧啶胺類殺菌劑1602、1603。試驗表明，1602、1603的急性經口毒性LD50值分別為：4,300、＞5,000 mg/kg。其急性毒性甚至比食鹽（LD50值：3,000 mg/kg）還低。 而且，殺菌劑1602、1603 的專利“三性”全面接受，形成了穩定的自主知識產權，其專利有效期至2036年。 殺菌劑1602、1603的成本相當于或低于氟嗎啉，但其對黃瓜霜霉病的防效明顯優于氟嗎啉、銀法利、氰霜唑等；在相同劑量的情況下，其防效可與增威贏綠媲美。兩者對黃瓜白粉病的防效優異，其活性是目前防治黃瓜白粉病的優秀藥劑如吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲環唑等的4～8倍。 苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司研制，是近20年來發現的最好的除草劑，可以有效防除闊葉雜草，但對禾本科雜草效果較差。而劉教授團隊創制的除草劑1604不僅禾闊雙除，而且防效優異。 試驗表明，除草劑1604在60 g a.i./hm2的情況下，對決明、野西瓜苗、青葙、野大豆、千金子等雜草的防效均在90%以上。而苯嘧磺草胺在120 g a.i./hm2的情況下，在防治闊葉雜草時，其效果與1604一致；而對禾本科雜草，1604的防效要好很多。同樣地，如果對禾本科雜草（如稗草、看麥娘、狗尾草等），1604的防效顯著優于苯嘧磺草胺，均在90%以上。而且，1604對抗性牛筋草、抗性小飛蓬的防效優異，如果與草甘膦混配，則效果更佳。 另外，先正達2018年在美國進行了相關的田間試驗，試驗表明，除草劑1604的防效優于草銨膦、苯嘧磺草胺、唑草酮、丙炔氟草胺，尤其對禾本科雜草防效優異。 源頭把控，持續創新 由于管理制度更加嚴苛，對安全環保的要求不斷提升，加之研發難度加大、市場競爭激烈等，近年來，我國農藥市場發生了很大變化，整合、并購不斷上演。但無論市場如何變化，創新不變。唯有創新，才能提高產品質量和市場競爭力，實現良性循環。 劉長令教授說，企業要長久存在，就必須進行創新，包括化合物創新、工藝創新、應用創新等。而且創新之初就要充分考慮好產品必備的五要素，要從源頭把控，精心設計化合物結構，選擇便宜、易得、安全的原料和中間體，采用綠色反應和常規工藝，少用水作溶劑，有效降低“三廢”，打造高性價比、差異化產品，實現可持續發展。 |
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