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    在近日召開的“侯德榜公益大講堂”上，我國農(nóng)藥創(chuàng)制第一人、央企楷模劉長令教授反復(fù)強(qiáng)調(diào)了這五大要素的重要性，并介紹了農(nóng)藥創(chuàng)制的普適性方法——中間體衍生化法……

    無論是企業(yè)發(fā)展，還是行業(yè)進(jìn)步，“創(chuàng)新”始終是不二法門。農(nóng)藥創(chuàng)新不僅包括化合物創(chuàng)新，還包括工藝創(chuàng)新、應(yīng)用創(chuàng)新等。隨著農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展和社會需求的升級，農(nóng)藥創(chuàng)制難度越來越大，但只要方法得當(dāng)，在創(chuàng)新之初就充分考慮到“安全性高、效果好、成本低、專利權(quán)穩(wěn)定、市場潛力大”五大關(guān)鍵要素，就能大幅提升創(chuàng)制的成功率，甚至誕生重磅產(chǎn)品。

    劉長令教授長期從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作，創(chuàng)造性地提出農(nóng)藥創(chuàng)制新方法——中間體衍生化法，大幅提升研發(fā)效率與成功率，降低研發(fā)成本。其團(tuán)隊(duì)先后發(fā)明了氟嗎啉、唑菌酯、丁香菌酯等殺菌劑，并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化；還有多個(gè)創(chuàng)制新品種在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)中，這些產(chǎn)品都有望成為“重磅產(chǎn)品”。

    農(nóng)業(yè)生產(chǎn)離不開農(nóng)藥

    作物在生長過程中不可避免地遭受病蟲草害的侵?jǐn)_，使用農(nóng)藥不僅能有效防治病蟲草害，而且大幅提升作物產(chǎn)量和品質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，對于大田作物，如果不施用農(nóng)藥，產(chǎn)量損失超過40%；對水果、蔬菜而言，損失更是高達(dá)90%，甚至絕收。

    隨著世界人口不斷增長，人均耕地面積不斷減少，為了滿足人們生活的需要，我們必須提高單產(chǎn)。提高單產(chǎn)的方法較多，包括種子、化肥、土壤管理等，其中，農(nóng)藥的作用非常顯著，尤其在病蟲草害大暴發(fā)時(shí)，其作用甚至立竿見影。

    轉(zhuǎn)基因作物的種植雖然對農(nóng)藥市場造成局部沖擊，但總體來看，影響不大，甚至形成了轉(zhuǎn)基因種子與農(nóng)藥市場齊頭并進(jìn)的發(fā)展態(tài)勢。

    總之，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)離不開農(nóng)藥，農(nóng)藥在國民經(jīng)濟(jì)中擔(dān)綱著重要角色。而且，市場不斷呼喚新農(nóng)藥，迫切需要綠色農(nóng)藥。

    農(nóng)藥創(chuàng)制難度升級

    農(nóng)藥創(chuàng)制屬原始創(chuàng)新，是一項(xiàng)極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及化學(xué)、化工、生物、植物、昆蟲、農(nóng)學(xué)、毒理、計(jì)算機(jī)等多個(gè)學(xué)科。

    隨著人們對毒理學(xué)、生態(tài)環(huán)境、安全性等方面的要求越來越高，導(dǎo)致農(nóng)藥的研發(fā)成本不斷攀升。根據(jù)Phillips McDougall公司的統(tǒng)計(jì)，成功上市一個(gè)新產(chǎn)品通常需要篩選16萬個(gè)化合物，用時(shí)12年，耗資約3.00億美元。新農(nóng)藥創(chuàng)制難度大主要體現(xiàn)在：長周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)。

    新農(nóng)藥創(chuàng)制流程大體包括先導(dǎo)產(chǎn)生、先導(dǎo)優(yōu)化、開發(fā)、登記、商業(yè)化等步驟；是“設(shè)計(jì)-合成-測試-分析”的閉路循環(huán)，涵蓋方法創(chuàng)新、產(chǎn)品創(chuàng)新、工藝或過程創(chuàng)新、應(yīng)用創(chuàng)新等多個(gè)方面。

    農(nóng)藥創(chuàng)制的6個(gè)層次

    據(jù)劉長令教授介紹，新農(nóng)藥創(chuàng)制可以分為6個(gè)層次，分別為：

    （1）從已知化合物、已知中間體發(fā)現(xiàn)其新用途，或者發(fā)現(xiàn)可用于農(nóng)藥的用途。

    （2）創(chuàng)制專利范圍內(nèi)的化合物，即選擇性發(fā)明（me too、me better）。

    （3）創(chuàng)制專利范圍外的化合物（me too）。

    （4）創(chuàng)制專利范圍外的化合物（me better）。

    （5）創(chuàng)制全新結(jié)構(gòu)的化合物（me first/first in class）。

    （6）創(chuàng)制全新作用機(jī)理的化合物（first in class）。

    劉教授說，從第1層次到第6層次，創(chuàng)新水平越來越高，性價(jià)比也越來越高，當(dāng)然投入越來越大，風(fēng)險(xiǎn)也越來越高。國內(nèi)創(chuàng)制的化合物多屬于第1至第4層次，國外公司創(chuàng)制的化合物通常屬于第4至第6層次。由于登記標(biāo)準(zhǔn)提高、登記費(fèi)用也大幅提高、且專利保護(hù)力度在加強(qiáng)，市場競爭更激烈，因此劉長令教授建議我國創(chuàng)制的產(chǎn)品也要與國外接軌，盡管難度很大，但只要方法得當(dāng)，成功的幾率就會大幅提升，成本也會顯著降低。從市場的角度來講，我們要關(guān)注重大病、蟲、草害，抗性的病、蟲、草害以及新發(fā)生的病、蟲、草害，這是我們的靶標(biāo)，靶標(biāo)正確了，方向就對了。

    綠色農(nóng)藥必備的五要素

    “安全性高、效果好、成本低、專利權(quán)穩(wěn)定、市場潛力大”是綠色農(nóng)藥必備的五大要素。劉教授強(qiáng)調(diào)，研究人員從研究之初就要充分考慮這五要素。新農(nóng)藥創(chuàng)制成功率之所以那么低，就是因?yàn)檠芯康臅r(shí)候沒有充分考慮開發(fā)，尤其是安全性和成本。

    在整個(gè)研發(fā)過程中，化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)至關(guān)重要，是農(nóng)藥創(chuàng)制的核心所在，它決定了后續(xù)的一切，決定了原材料、反應(yīng)工藝、效果等，決定了產(chǎn)品能否成功上市以及是否具有市場競爭力；而后續(xù)的劑型、應(yīng)用等研究，都是在化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的錦上添花。

    中間體衍生化方法

    農(nóng)藥是有機(jī)小分子，任何一個(gè)產(chǎn)品，無論結(jié)構(gòu)復(fù)雜或簡單，都是由1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)中間體或原料（即“片段”）經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)得到。而中間體衍生化法是以市場需求為導(dǎo)向、在逆合成分析和基于片段的藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上創(chuàng)建的。這是劉長令教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過20多年的創(chuàng)新研究與實(shí)踐總結(jié)出來的普適性方法，其包括直接合成法、替換法和衍生法；專著《中間體衍生化法與新農(nóng)藥創(chuàng)制》可供參考。

    采用中間體衍生法，在研究之時(shí)，就考慮開發(fā)；在分子設(shè)計(jì)時(shí)就要考慮綠色農(nóng)藥必備的五要素。

    選用便宜易得、安全環(huán)保的原料，從而確保低成本，并提高合成化合物的安全性，降低高毒性的幾率，提高創(chuàng)制的成功率。要盡量設(shè)計(jì)專利權(quán)外的化合物，突破專利壟斷，保證專利權(quán)“三性”（新穎性、創(chuàng)造性、適用性）穩(wěn)定。設(shè)計(jì)的化合物要采用常規(guī)的、易工業(yè)化的反應(yīng)工藝，從而降低生產(chǎn)成本。設(shè)計(jì)分子時(shí)要以市場為導(dǎo)向，針對市場需求的靶標(biāo)（如稗草等）進(jìn)行篩選。如果防治效果好，再加之毒理學(xué)測試等符合要求，則該化合物的市場潛力一定很大。

    三大類重磅產(chǎn)品誕生

    劉教授團(tuán)隊(duì)采用中間體衍生化法發(fā)明了三類非常有意義的化合物，包括全新結(jié)構(gòu)的嘧啶胺類殺菌劑、具有新穎結(jié)構(gòu)的吡唑醚類殺蟲劑和含異噁唑的脲嘧啶類除草劑。這3類化合物專利權(quán)穩(wěn)定、性價(jià)比高、可能擁有新作用機(jī)理。它們都有潛力成為“重磅產(chǎn)品”，市場前景廣闊。

    早在20世紀(jì)50年代，研究人員就開始研究全新結(jié)構(gòu)的嘧啶胺類化合物，先正達(dá)、拜耳、宇部興產(chǎn)、巴斯夫、陶氏益農(nóng)、杜邦、住友化學(xué)等公司都相繼參加。

    該類產(chǎn)品不僅機(jī)理獨(dú)特，可用于抗性治理，而且活性很高，但其致命的不足是，毒性太高（主要是急性經(jīng)口毒性）。劉教授團(tuán)隊(duì)在沒有前人成功經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過8年的艱苦努力，充分研究了這類化合物的“結(jié)構(gòu)-活性-毒性關(guān)系”；他們以β-酮酸酯為原料，得到嘧啶化合物，再進(jìn)行優(yōu)化研究，最終成功創(chuàng)制了低毒（或微毒）、高活性、高性價(jià)比的嘧啶胺類殺菌劑1602、1603。試驗(yàn)表明，1602、1603的急性經(jīng)口毒性LD50值分別為：4,300、＞5,000 mg/kg。其急性毒性甚至比食鹽（LD50值：3,000 mg/kg）還低。

    而且，殺菌劑1602、1603 的專利“三性”全面接受，形成了穩(wěn)定的自主知識產(chǎn)權(quán)，其專利有效期至2036年。

    殺菌劑1602、1603的成本相當(dāng)于或低于氟嗎啉，但其對黃瓜霜霉病的防效明顯優(yōu)于氟嗎啉、銀法利、氰霜唑等；在相同劑量的情況下，其防效可與增威贏綠媲美。兩者對黃瓜白粉病的防效優(yōu)異，其活性是目前防治黃瓜白粉病的優(yōu)秀藥劑如吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲環(huán)唑等的4～8倍。

    苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司研制，是近20年來發(fā)現(xiàn)的最好的除草劑，可以有效防除闊葉雜草，但對禾本科雜草效果較差。而劉教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制的除草劑1604不僅禾闊雙除，而且防效優(yōu)異。

    試驗(yàn)表明，除草劑1604在60 g a.i./hm2的情況下，對決明、野西瓜苗、青葙、野大豆、千金子等雜草的防效均在90%以上。而苯嘧磺草胺在120 g a.i./hm2的情況下，在防治闊葉雜草時(shí)，其效果與1604一致；而對禾本科雜草，1604的防效要好很多。同樣地，如果對禾本科雜草（如稗草、看麥娘、狗尾草等），1604的防效顯著優(yōu)于苯嘧磺草胺，均在90%以上。而且，1604對抗性牛筋草、抗性小飛蓬的防效優(yōu)異，如果與草甘膦混配，則效果更佳。

    另外，先正達(dá)2018年在美國進(jìn)行了相關(guān)的田間試驗(yàn)，試驗(yàn)表明，除草劑1604的防效優(yōu)于草銨膦、苯嘧磺草胺、唑草酮、丙炔氟草胺，尤其對禾本科雜草防效優(yōu)異。

    源頭把控，持續(xù)創(chuàng)新

    由于管理制度更加嚴(yán)苛，對安全環(huán)保的要求不斷提升，加之研發(fā)難度加大、市場競爭激烈等，近年來，我國農(nóng)藥市場發(fā)生了很大變化，整合、并購不斷上演。但無論市場如何變化，創(chuàng)新不變。唯有創(chuàng)新，才能提高產(chǎn)品質(zhì)量和市場競爭力，實(shí)現(xiàn)良性循環(huán)。

    劉長令教授說，企業(yè)要長久存在，就必須進(jìn)行創(chuàng)新，包括化合物創(chuàng)新、工藝創(chuàng)新、應(yīng)用創(chuàng)新等。而且創(chuàng)新之初就要充分考慮好產(chǎn)品必備的五要素，要從源頭把控，精心設(shè)計(jì)化合物結(jié)構(gòu)，選擇便宜、易得、安全的原料和中間體，采用綠色反應(yīng)和常規(guī)工藝，少用水作溶劑，有效降低“三廢”，打造高性價(jià)比、差異化產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。